青少年分化型甲状腺癌和131I治疗

　　【摘要】青少年分化型甲状腺癌发病率不高，但与成人分化型甲状腺癌相比，具有一些鲜明的特征：发现时往往体积大，诊断时多出现颈部淋巴结或远处转移，肿瘤细胞钠碘转运体表达频度大，治疗后复发率高，尽管如此，其总体存活率较高。手术后131I去除残余甲状腺组织和131I治疗远处转移依然是治疗青少年分化型甲状腺癌的重要手段。北京协和医院核医学科陈永辉
　　分化型甲状腺癌包括甲状腺乳头状癌和滤泡状癌，131I治疗为分化型甲状腺癌已经成目前重要的治疗手段。131I治疗包括去除正常残余甲状腺组织和局部微小病
　　作者单位：100730   北京， 中国医学科学院北京协和医院核医学科
　　变，以及颈部淋巴结转移、远处转移病变的治疗。青少年分化型甲状腺癌发病率不高，但成功的治疗不仅仅有利于提高存活率，而且还有助于青少年身体和心理的健康发展。因此，青少年分化型甲状腺癌的治疗策略不容忽视。本文综述青少年分化型甲状腺癌的流行病学特点、自然病程、131I治疗的并发症以及剂量的设定。
　　1、流行病学特点
　　青少年分化型甲状腺癌的发病率低，18岁以下年龄诊断为甲状腺癌的在所有年龄组分化型甲状腺癌中不足15％。在美国，每年20岁以下诊断为甲状腺癌的人数大约为350人［1］。其中分化型甲状腺癌在青少年甲状腺癌中占90-95％。
　　小年龄组的甲状腺癌往往容易被人忽视，文献［2］报道4-6个月的婴儿可以发病，甚至于新生儿也有散发病例。从10岁起，男女的发病率开始发生变化，13-14岁起女性的发病率显著升高［3］。1975年到1995年间，甲状腺癌的发病率在英国、美国和德国保持基本稳定。然而，在过去的60年里，青少年分化型甲状腺癌的发病率出现了两次高峰。由于使用放射性照射来治疗一些良性疾病如头癣、粉刺、慢性扁桃腺炎以及胸腺肥大，甲状腺癌的发病出现了第一次高峰，当人们意识到外照射可以引起甲状腺癌而减少对颈部照射后，甲状腺癌的发病率开始下降［4］。1986年前苏联的切诺贝利核电站泄漏事件发生后，东欧国家出现了青少年分化型甲状腺癌发病的第二次高峰［5］。这场不幸再次验证了放射性辐射是青少年分化型甲状腺癌的病因之一，同时表明青少年甲状腺组织对电离辐射非常敏感。按青少年分化型甲状腺癌病因分类，包括散发性和放射性两种类型，但其临床表现却没有差异。
　　2、青少年分化型甲状腺癌的自然病程
　　青少年分化型甲状腺癌与成人分化型甲状腺癌比较，呈现出下列鲜明的特征：
　　2.1肿瘤体积大  与20-50岁病人的甲状腺乳头状癌肿瘤比较，20岁以下的乳头状癌在诊断时体积较大［6］。Zimmerman等人［7］发现新诊断的乳头状甲状腺癌，直径大于4cm的在青少年中占36％，成人中占15％；小于1cm的在青少年中占9％，而成人中占22％。由于前苏联切诺贝利核电站泄漏事件备受关注，因而受影响地区的甲状腺癌发现得早，确诊时肿瘤大多在1-2cm大小。可能的原因是由于青少年的甲状腺比成人的体积小，肿瘤容易侵入甲状腺包膜以及周围组织。普遍认为青少年分化型甲状腺癌往往是多中心性的，外科手术时一定选择甲状腺全部切除术。
　　2.2 易出现转移  青少年分化型甲状腺癌更容易发生颈部淋巴结转移或远处转移。在Mayo Clinic就诊的1039例甲状腺乳头状癌患者中，青少年颈部淋巴结转移和远处转移各占90％和7％，而成人占35％和2％。远处转移主要以肺转移为主，其它部位的转移不多见。据文献记载，骨转移、脑转移以及其它软组织转移不常见［8］。值得一提的是成人肺转移X线表现为结节性，而青少年肺转移往往表现为粟粒性。青少年分化型甲状腺癌肺转移病变往往具有摄碘功能，换言之，属于功能性的。这也告诉我们青少年分化型甲状腺癌的肺转移更适于用131I治疗。
　　2.3钠碘转运体（sodium/iodide symporter, NIS）表达的数量和频率多  实际上，青少年分化型甲状腺癌癌组织表达NIS的数量比正常组织少，但是与成人甲状腺癌比较，NIS表达的数量和频率较高［9］。在没有促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)刺激的情况下，年龄在20岁以下的乳头状甲状腺癌病人65％的没有NIS表达，56％的滤泡状甲状腺癌组织中找不到NIS表达。通过逆转录酶链聚合反应（reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR）和免疫组织化学等手段发现90％的分化型甲状腺癌组织缺乏NIS表达或者NIS表达低于正常组织。这一区别说明了青少年分化型甲状腺癌分化程度高，具有一定摄131I功能。实际上，NIS表达的程度与转移病变摄131I程度成正相关，同时与131I治疗的反应也成正相关。
　　2.4 复发率高  Mazzaferri等人［6］跟踪随访了16.6年分化型甲状腺的复发情况，诊断时在20岁以下的组群复发率为40％，诊断时年龄在20到50岁之间的组群复发率为20％。
　　2.5 总体存活率高  青少年分化型甲状腺癌诊断时大多处于晚期，复发率明显增高，但是病死率却相当低，这与容易转移及容易复发形成了鲜明的对比。
　　2.6 甲状腺乳头状癌的罹患率高  与成人分化型甲状腺癌比较，青少年乳头状甲状腺癌的罹患率高，有的学者不完全同意这个观点。实际上，有人观察到青少年滤泡状甲状腺癌的罹患率与成人的相当。
　　3、青少年分化型甲状腺癌的治疗
　　与成人一样，青少年分化型甲状腺癌首选手术治疗，其次131I治疗，第三步甲状腺激素抑制治疗。
　　对于青少年分化型甲状腺癌来说，明确诊断时肿瘤较大，常常发生转移，对131I治疗敏感，但是又容易复发，这些因素常影响着治疗决策。虽然131I去除甲状腺全切后残余甲状腺组织仍是一个有争议的疗法，但是无论如何该疗法依然有积极意义：可以降低青少年分化型甲状腺癌的局部复发率；血浆甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)在去除残余甲状腺组织后升高，特别是在TSH升高时，成为判断复发或转移非常敏感的特异性标志物；可以使淋巴结转移或肺转移摄碘功能提高，通过131I全身扫描明确转移病变；停用甲状腺激素后，不影响内源性TSH的升高，使得检测Tg和131I全身扫描诊断更为敏感；从心理方面的意义来讲，去除残余甲状腺组织后，病人及家人会有一种放心的感受，有利于青少年心理的健康发展。
　　青少年分化型甲状腺癌肺转移大多表现为双肺多发的粟粒状，往往不能手术治疗，此时131I治疗是毫无疑问的。青少年转移性分化型甲状腺癌对131I比较敏感，治疗后存活率大大提高。文献［10］报道肺转移经131I治疗后大部分获得完全缓解。
　　4、 131I治疗的毒副作用
　　131I治疗分化型甲状腺癌会带来一些近期和晚期毒副作用。由于青少年正处于生长发育阶段，131I治疗的毒副作用显得更加令人瞩目。
　　青少年分化甲状腺癌病人在131I治疗时比成人更容易出现恶心和呕吐。据统计，成人恶心发生率为30％，呕吐发生率为5％［11］。颈部疼痛和水肿也不常见。唾液腺功能可能会受损，表现为口干燥症，通过服用酸性果汁或维生素C可以减轻或避免放射性唾液腺炎。131I治疗后1-2个月会出现一过性骨髓抑制，表现为白细胞或血小板下降。还有可能出现鼻泪管阻塞，表现为流泪增多。
　　晚期毒副作用如恶性肿瘤的发病率增加以及对生育的影响对于青少年来说也非常重要。Dottorini等［12］报道2例经131I治疗后发生其它肿瘤，一例乳腺癌，另一例为胃癌。通过对各种年龄组的分化型甲状腺癌大样本的观察，发现患唾液腺癌、结肠癌、直肠癌、软组织和骨骼恶性肿瘤的风险增加。罹患白血病的风险促使人们把131I治疗分化型甲状腺癌的累积剂量控制在1000mCi以内。到目前为止，尚没有资料显示不良妊娠后果如流产、不育、胎儿发育畸形与131I暴露有关联。
　　多发分化型甲状腺癌肺转移具有摄碘功能，多次131I治疗后可能出现肺纤维化，这是一个不常见的长期并发症。Reiners［13］等人曾发现青少年组出现肺纤维化，但是不能明确到底是131I造成的还是博来霉素引起的。Samuel［14］指出临床不能区分分化型甲状腺癌肺转移引起的限制性肺病和电离辐射引起的肺纤维化。不过，由于分化型甲状腺癌肺转移的病变属于功能性的，131I治疗难免对肺产生不良影响。
　　5、 131I治疗青少年分化型甲状腺癌的剂量
　　以最小的毒性达到最佳的治疗是设计131I去除残余甲状腺组织和治疗甲状腺转移病变的原则。目前有两种设计剂量的方法，最常用的是固定剂量法，另外还有剂量测定法。
　　对于成人来说，去除残余甲状腺组织是大多数中心采用经验的固定剂量100mCi，也有很多机构选择最低剂量30mCi，但是还有人选择一个中间剂量如60mCi。
　　对于青少年去除残余甲状腺组织时，有人按公斤体重来计算剂量，如1mCi/kg。也有人使用剂量估算方法，15岁的需要接受成人的六分之五剂量，10岁的给成人的二分之一剂量，5岁的则给予成人的三分之一剂量。
　　固定剂量法在成人存在很多争议。最近Bal等人公布一项509例病人的前瞻性随机对照研究结果，剂量在25-50mCi之间的131I去除残余甲状腺组织是合适的剂量［15］。
　　治疗甲状腺癌转移病变时131I的剂量要比去残余甲状腺的剂量大，成人一般给150mCi。如果病变不消失，每间隔6个月重复治疗，累积剂量达到500mCi后间隔12月治疗一次。治疗青少年分化型甲状腺癌转移病变的剂量变化更大，有人主张每次给予30-200mCi，累积剂量范围100-840mCi［16］。有人每次给予150mCi，还有人按公斤体重计算，1mCi/kg，或者1.9-2.2mCi/kg。目前缺乏前瞻性研究来论证131I治疗肺转移的最佳剂量。
　　青少年分化型甲状腺癌确诊时多处于晚期，出现转移的风险较大，积极的治疗可以显著提高生存率。因此，治疗策略包括甲状腺全部切除术、淋巴结切除术、131I去除残余甲状腺组织，不能手术的功能性转移病变要积极采取131I治疗。