肿瘤治疗中的药物相互作用

　　近1/3药物的副作用源于药物间相互作用。若对药物间相互作用认识不足，可能导致治疗过量或者不足。本文将对肿瘤治疗中药物相互作用的发生率、发生环节及临床中常见的、容易忽视的典型例子作一综述及介绍。
　　肿瘤患者较其他患者更容易发生药物间相互作用。原因之一是抗肿瘤药物往往具有复杂的药理学特征、狭窄的治疗窗和陡峭的剂量毒性曲线，同一患者不同时期和不同患者之间药代动力学和药效学可能存在明显差异。原因之二是肿瘤患者在抗肿瘤治疗以外，往往同时需要接受治疗合并症、处理副反应及缓解疼痛、静脉血栓、癫痫等症状的药物。另外一个重要的原因是肿瘤患者的药代动力学可能和其他患者相比有差异，如因黏膜炎或营养不良导致药物吸收降低，因水肿或血浆结合蛋白水平发生变化导致药物分布改变，或者因肝肾功能损害导致药物排泄清除下降。肿瘤治疗中药物相互作用越来越受到关注。
　　关于肿瘤患者中药物相互作用发生率的报道不多。在一项挪威的研究中[1]，住院患者的肿瘤相关死亡中4％和严重药物相互作用有关。加拿大的一项研究[2]纳入100例不在接受抗肿瘤治疗的住院肿瘤患者，共发现63例患者中存在总计180个可能的药物间相互作用，其中75％系中重度。加拿大的另一项研究[3]纳入的对象为不卧床的接受系统抗肿瘤治疗的患者，应用药物相互作用事实软件4.0版（drug interaction facts software, version 4.0），发现405例患者中至少109例（27％）存在潜在的药物相互作用。共观察到276起药物相互作用，其中9％为重度，77％中度；49％由1或者2个科学证据支持；55％发生在药代动力学水平，25％发生在药效学水平，20％不详；87％发生在非抗肿瘤药物之间。13％（36例）包含了抗肿瘤药物的相互作用中，所含非抗肿瘤药物最常见依次为华法令[15例，与氟尿嘧啶类、卡铂、紫杉醇、依托泊苷（VP16）、健择相互作用导致INR延长]、氢氯塞嗪[6例，与环磷酰胺（CTX）和5-氟尿嘧啶（5-FU）作用，导致中性粒细胞减少时间延长]、喹诺酮类（5例，与CTX作用，化疗相关黏膜炎可能改变了喹诺酮类的吸收）和昂丹司琼（4例，与顺铂作用，导致顺铂血药浓度下降）。多因素分析显示应用药物的数目和种类增多以及脑转移时发生药物相互作用的风险增加。
　　肿瘤治疗中药物相互作用可以发生在各种水平，大致可以分为药物学上的、药代动力学和药效学上的三个方面[4]。
　　一、药物学上相互作用是指药物之间在化学或者物理性质上相互作用，在输注前混合后导致一个或者两个药物疗效或副作用等特征发生改变。
　　美司那加入顺铂中由于形成美司那-铂共价化合物，导致顺铂失活[5]。丝裂霉素应用5％GS（PH4-5）溶液配置时，迅速降解为无活性的mitosen[6]。而在低pH值的溶液中，紫杉醇、5-FU等会形成沉淀。当白介素-2（IL-2）以非常慢的速度进行输注时，由于输液装置的吸附可导致药物活性完全丢失，现推荐IL-2的稀释方法是5％葡萄糖加0.1％白蛋白以进行预防[7]。
　　药物赋型剂或包装材料、溶媒也可能对药代动力学和/或药效学存在影响。阿霉素脂质体较阿霉素的心脏毒性明显减少，与游离药相比血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）增加大约300倍，清除减少250倍，而分布容积增加60倍[8]。剂量限制性毒性也由普通阿霉素的骨髓抑制、心脏毒性变为手足综合症。而顺铂与脂质体的结合可以阻止药物有效地达到治疗靶点，难以形成细胞毒性铂-DNA结合物，提示顺铂脂质体不适合于临床应用。当紫杉醇溶入聚氧乙烯蓖麻油与乙醇混合物中时，溶媒明显影响药物的药代动力学特征，导致AUC增加，而清除速度和分布容积降低，临床研究中紫杉醇的药代动力学呈非线形状态特征。可能原因是含紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油在血液中形成了胶态微粒，阻止药物向组织分布。
　　二、药代动力学上相互作用发生在一个药物影响另一个的吸收、分布、代谢或清除时。药代动力学是药物发生相互作用几率最高的环节。
　　吸收：
　　肠道上皮的药物转运蛋白和CYP 同工酶（CYP3A4和CYP3A5）是影响口服药物有效吸收的主要障碍。很多化疗药物是ATP结合的盒式膜转运蛋白的底物，这些蛋白包括P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、多药耐药相关蛋白(MRP)。转运蛋白与抗肿瘤药物的口服生物利用度以及肝胆管、直肠和尿液中药物的排泄都有关。影响这些转运蛋白活性的药物就可能影响相关口服抗肿瘤药物的吸收。转运蛋白表达的增加是耐药的主要原因之一。
　　分布：
　　抗癌药物可以与白蛋白、α1-酸糖蛋白、脂蛋白、免疫球蛋白和红细胞等多种血液成分结合。未结合的药物被认为是具有生物活性的部分，可以离开循环系统达到治疗组织靶点。细胞毒性药物具有很高的蛋白结合能力，如紫杉醇和Vp-16，与其他蛋白结合药物如华法令可能存在潜在的药物分布水平上的相互作用。
　　代谢：
　　涉及化疗药物代谢环节的相互作用都会有CYP450酶和非CYP450酶参与，后者主要是二磷酸尿苷葡萄糖醛酸转移酶。抗癌药物之间，与非细胞毒性药物之间，只要和相同的代谢酶相关，均可能存在药物间相互作用。
　　肝脏CYP系统是抗肿瘤药物代谢的主要位置，也是药物相互作用发生的常见位置。临床上经常用于治疗肿瘤合并症和并发症的抗抑郁药、抗惊厥药、皮质醇、抗结核药物、抗真菌药物往往可能干预肝脏CYP450酶，影响相应抗肿瘤药物的代谢。
　　选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药部分为CYP2D6的强抑制剂，与经CYP2D6代谢的他莫昔芬、阿霉素或长春碱等合用时可能发生相互作用。服用他莫昔芬的乳腺癌患者同时口服选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如帕罗西汀、氟西汀，后者可通过CYP2D6而影响他莫西芬转化为更有活性的4-羟基他莫西芬和4-羟基-n-去甲基他莫昔芬，从而可能降低患者抗肿瘤疗效[9]。
　　临床上常用的抗结核药物利福平是CYP3A4的诱导剂。Kivistö KT等[10]在Ⅰ期临床研究中予患者利福平600mg/日5天，第6天予他莫西芬80mg或托瑞米芬120mg，他莫西芬和托瑞米芬的AUC较对照组分别下降86％和87％，血浆峰浓度均下降55％，因此联合利福平时可能降低药物抗雌激素作用。另一Ⅰ期临床研究中[11]，14例健康受试者第1和第15天服用伊马替尼400mg，第8-18天服用利福平600mg/日，合用利福平时伊马替尼的AUC和血浆峰浓度分别下降74％和54％，清除提高385％，因此联合利福平可能导致伊马替尼的血药浓度不能达到治疗水平。和吉非替尼合用时，利福平降低前者AUC85％，推荐将吉非替尼剂量提高至500mg/日。而环磷酰胺、异环磷酰胺需要在肝脏CYP450酶作用下代谢为有抗肿瘤作用的活性产物，在肝癌细胞系的研究中[12]，同时应用利福平有利于增强这两个药物的代谢活化。
　　抗惊厥药物和皮质醇能诱导大多数CYP同工酶，增强抗肿瘤药物的代谢。例如苯妥英是CYP3A4的强诱导剂，可改变该酶参与代谢的抗肿瘤药物的药代动力学。研究提示苯妥英联合应用吉非替尼、伊立替康、紫杉醇等药物时可导致抗肿瘤药物血药浓度下降，因此需要增加药物剂量。抗真菌药物伊曲康唑和酮康唑是CYP3A4的抑制剂，联合伊马替尼、吉非替尼等药物时可提高血药浓度而增强其作用。
　　药物代谢水平相互作用也可发生在非CYP酶环节。在日本，15个患有单纯疱疹的癌症患者死于口服喃氟啶和抗病毒药奈利夫定联合应用。患者存在明显5-FU过量症状，如腹泻、黏膜炎、白细胞减少、血小板减少。对大鼠的药理学研究发现[13]，血浆、骨髓、肝脏和小肠均有较高的5-FU浓度，所有动物均在10天内死亡，单独接受喃氟啶或奈利夫定的大鼠能成活20天后，未见明显毒性症状。进一步研究发现，奈利夫定在肠道转化为（E）-5（- 2-bromovinyl）尿嘧啶，不可逆地抑制二氢嘧啶脱氢酶的作用，而此酶为氟尿嘧啶类代谢的关键酶。
　　药代动力水平相互作用还可发生在序贯给药时。动物实验中[14]顺铂在紫杉前应用有协同抗肿瘤作用，但也明显增加并发症和死亡率，紫杉在顺铂前应用的治疗指数提高，间隔48小时应用指数最高。Ⅰ期临床实验中[15]顺铂在紫杉醇之前应用，由于顺铂影响参与紫杉醇代谢的CYP酶，导致紫杉醇的清除减少25％，故出现更明显的骨髓抑制。Holmes FA等[16]在晚期乳腺癌患者中研究阿霉素与紫杉醇序贯给药顺序对药物代谢的影响，发现阿霉素的血药峰浓度在先用紫杉醇时提高，并伴有明显血液学、黏膜等毒性反应，作者建议两者序贯给药时先用阿霉素。
　　另外，抗肿瘤药物也可能引起治疗其他疾病的药物代谢、吸收发生改变而需要在临床上引起关注，比较突出的是口服香豆素类药物和抗癫痫药物。
　　Janney LM等[17]报道一例59岁男性应用卡培他滨联合伊立替康方案化疗时同时口服华法令，华法令的周剂量需要减量85％以上以维持原稳定的INR。卡培他滨对华法令影响的机制不很明确，可能与卡培他滨下调CYP2C9酶的功能有关。Kolesar JM等[18]报道5例患者服用华法令期间应用5-FU化疗，患者出血风险增加，华法令平均需要减量44％。卡铂、VP-16、异环磷酰胺、紫杉醇、健择、吉非替尼和赫塞汀亦均有文献报道并用华法令时延长患者INR，增加出血风险。因此，香豆素类抗凝药物与这些药物联合时应该密切监测患者的INR，及时调整华法令的剂量。
　　Brickell K等[19]报道两例合并应用卡培他滨与苯妥因的患者，6-8周后出现苯妥因中毒中枢神经系统症状，其机制认为与卡培他滨下调CYP2C9酶功能有关。另一例合并应用氟尿嘧啶和苯妥因的患者也出现了健反射亢进、眼球震颤和肌肉震颤等苯妥因中毒症状，因此需要调整苯妥因剂量。Neef C等[20]报道一例年轻女性服用抗癫痫药物同时进行顺铂和阿霉素化疗后癫痫大发作。药物浓度监测发现化疗开始两天后卡马西平和丙戊酸钠血浆浓度下降，顺铂停止两至三天后恢复，苯妥因虽是静脉给药，浓度也下降至37％。顺铂和卡莫司汀或长春新碱及博来霉素或氮烯米胺及他莫西芬联合化疗时合并应用苯妥因的患者中，也有苯妥因血药浓度降低的相关病例报道。因此，上述化疗时需要将苯妥因浓度提高以控制癫痫。
　　清除
　　大多数抗肿瘤药物是通过代谢清除，而氨甲喋呤和铂类化合物主要由肾小球滤过和肾小管分泌。某些青霉素类药物，如阿莫西林、美洛西林、哌拉西林和苯唑西林，文献报道可抑制肾小管分泌氨甲喋呤，减少后者的清除。Titier K[21]等报道一例18岁骨肉瘤患者应用第二个周期单药氨甲喋呤15克化疗时，同时应用苯唑西林1克Q8h,患者氨甲喋呤血药峰浓度明显提高和延后，出现急性肾功能衰减、严重粘膜炎等副反应，经血液透析等积极救治后最终死亡。Blum R等[22]报道两例大剂量氨甲喋呤化疗的骨肉瘤患者因化疗前十天内应用万古霉素而出现氨甲喋呤清除明显减慢，肾血流图提示肾功能受损。
　　三、药效学相互作用往往是因为两类药物的作用机制相似，或者一个药物引起电解质改变而影响了另一个药物，从而能以协同、相加或者拮抗的方式在药效学上存在相互作用。
　　抗肿瘤作用方面，结肠癌患者中，5-FU与亚叶酸钙联合比单独使用5-FU具有更高的治疗反应率。在非小细胞肺癌细胞系中观察到顺铂和吉西他宾的协同抗肿瘤作用[23]，而在四株间变甲状腺癌细胞系中[24]，健择在顺铂前应用两者呈协同作用，而顺铂在健择前应用呈拮抗作用。
　　毒性方面，顺铂和多西紫杉醇联合应用时当累积剂量超过200mg/m2时55例患者75％出现神经毒性，较单独用时发生率和程度增加[25]。Tomirotti M等[26]报道阿霉素治疗后没有心脏症状的患者，在应用顺铂后可以诱发反复可逆的心前区疼痛、胸闷和ECG缺血表现。在一项Ⅰ期研究中[27]，5例患者在接受卡铂200-300mg/m2后出现严重听力丧失，患者近期均有氨基糖代类抗生素使用史,考虑两种药物存在相互作用。异环磷酰胺联合顺铂时可加重顺铂诱发的听力损害[28]。G-CSF或GM-CSF与长春新碱联合时可导致严重周围神经病变[29]。
　　另外，非处方药物如维生素、非甾体类抗炎药物(NSAID)、中药和食物当与化疗联合时的危险性也不容忽视,认识不足常会导致医患可能面临突然的、难以预料的严重毒副作用。大剂量维生素C酸化尿液，与大剂量MTX联合应用时，由于MTX的代谢产物7-羟基MTX非水溶性，在低pH条件下沉淀在肾小管，可能导致急性肾功能不全[30]。当MTX和培美曲塞联合NSAID应用时副作用明显增加，可能与在肾小管中竞争性分泌排泄等有关，故建议不要在大剂量MTX应用十天内合用NSAID，对肾功能轻中度不全的患者应用培美曲塞前后停用NSAID。
　　总之，肿瘤治疗中药物的相互作用机制尚未充分阐明，药物应用数量的增加和新的联合用药方式使药物间的相互作用变得更为复杂。为了获得最大的治疗效果，需要收集更多的关于药物间相互作用的理论和临床资料，合理利用药物之间的协同作用，避免拮抗作用。临床上需要定期和患者核对用药情况，尤其要重视抗肿瘤治疗以外的其他药物的应用情况，对服用华法令、利福平、抗癫痫药物、抗抑郁药物、降压药等药物的患者需要特别注意药物间相互作用。