2型神经纤维瘤病--需要在专业机构中进行个性化治疗

　　2型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 2，以下简称NF2）是一种常染色体显性遗传性疾病，也就是说，由于患者自身的基因（NF2肿瘤抑制基因）出现了变异，导致身体多个部位肿瘤生长，从而引发出相应症状，并且临床表现多种多样。最常见的临床表现为颅内两侧前庭神经鞘瘤（也就是常说的听神经瘤），同时可伴有或不伴有其他肿瘤、眼部病变和皮肤病变等。几乎所有患者在60岁之前都会出现相应的临床症状，包括听力丧失、白内障、视力下降、头痛头晕、背部疼痛、四肢无力、全身大包块等。此病个体差异大，症状轻重不一，病程持续时间长。
　　目前统计显示，我国大约每2.5万新生儿中就有1位NF2患者，而在人群中每4万个人中就有1位NF2患者。也就是说，中国现约有4.24万NF2患者，并且每年约有1000个新生儿患有NF2。这些患者中，约50％是遗传了父母（即父母双方至少一方患有NF2）的突变基因引起此病；其余则都是自身胚胎发育过程中，部分细胞NF2肿瘤抑制基因发生了新突变造成的。此后，所有患者将以常染色体显性遗传的特征进行遗传，即1名NF2患者与正常人结婚，将有1/3至1/2的可能性把此病遗传给下一代。
　　目前国内治疗NF2的效果不佳，主要原因是患者在得到大型医院的专业治疗前，接受了地方医院的处理造成的。国内现均未采用国际的诊断和治疗标准，地方各级医院水平参差不齐，极易出现对此病误诊、漏诊。而部分医院未能有良好的医疗团队，以至于片面的从单一角度去治疗现有症状，不能使患者得到全面、长期的指导和治疗，等到患者因病情加重就诊时，往往已经错过最佳治疗时机。所以，我们认为：对高危人群在出现症状前进行基因检测，以便让发病患者能够得到及时、最佳的诊治，是NF2治疗的关键。
　　由于NF2患者95％左右都有中枢神经系统肿瘤，故此病需要在以神经科学为主的大型专业医院进行早期的诊断与治疗。该大型专业医院需要建立一个包括优秀神经外科专家、耳鼻喉科专家、眼科医师、放射科医师及研究人员在内的多学科医疗团队，以开展对NF2高危人群的早期筛查并建立NF2患者资料库、对发病患者实施个性化治疗方案等。
　　我们真诚的希望，患者及家属对NF2的临床表现及遗传规律能有更深入的了解，并且有机会接受全世界最先进的治疗理念和医疗水平，共同攻克此病！
　　一、NF2诊断:
　　（1）2型神经纤维瘤病（NF2）临床诊断标准：
　　曼彻斯特诊断标准（全世界采用的最新最广泛的诊断标准）
　　已有症状或病史
　　如伴有以下病变
　　1
　　双侧听神经鞘瘤
　　无
　　2
　　家族史
　　一侧前庭神经鞘瘤
　　或两种NF2相关病变（脑膜瘤，胶质瘤，神经纤维瘤，神经鞘瘤，白内障）
　　3
　　一侧听神经鞘瘤
　　两种NF2相关病变（脑膜瘤，胶质瘤，神经纤维瘤，神经鞘瘤，白内障）
　　4
　　多发脑膜瘤
　　两种NF2相关病变（脑膜瘤，胶质瘤，神经纤维瘤，神经鞘瘤，白内障）
　　①、如经诊断符合上述四项标准之一，临床诊断患有2型神经纤维瘤病。
　　②、金标准：进行基因检测筛查，发现NF2基因突变、功能缺失即可确诊。
　　鉴别诊断：
　　（1）、1型神经纤维瘤病：是由位于常染色体17q11的NF1肿瘤抑制基因突变引起的，遗传和表现明显不同的常染色体显性遗传的肿瘤综合征。临床表现为多发的咖啡斑、多发的皮肤和皮下神经纤维瘤、丛状神经纤维瘤、雀斑、视觉传导通路的神经胶质瘤、Lisch结节和骨发育不良。
　　（2）、神经鞘膜瘤病：为第三类的遗传性周围神经肿瘤综合症，并确定其由位于常染色体22q11的SMARCB1肿瘤抑制基因的突变相关。临床症状为多发除前庭神经鞘瘤外非真皮内的神经鞘瘤。
　　（3）、多发脑膜瘤：狭义的概念２个以上互不连接的脑膜瘤，并排除其他类型。而广义的概念可包括原发、继发(术后多发、放疗后多发)与神经纤维瘤病合并、脑膜瘤病、家族性、合并其他颅内肿瘤等类型。多发性脑膜瘤的发生机制迄今尚不明确，主要通过神经影像学检查明确，肿瘤多可手术切除。
　　（４）、散发前庭神经鞘瘤（单侧听神经鞘瘤）：好发于中年人（30-50岁），多数发生于听神经的前庭段。本病属于良性病变，主要由于肿瘤压迫引起小脑桥脑角症候群，包括单侧听力减退伴、耳鸣、头晕等，部分以头痛、恶心呕吐为首发症状。结合影像学和听力学检查能够确诊。
　　二、NF2遗传特征：
　　2型神经纤维瘤病（NF2）是一种常染色体显性遗传性疾病。人体细胞中有23对染色体，一对为性染色体，其余22对即为常染色体（图1）。常染色体显性遗传病有以下几个特征：
　　①只要体内有一个致病基因存在，就会发病。
　　②此病与性别无关，男女发病的机会均等。
　　③在一个患者的家族中，可以连续几代出现此病患者。
　　④无病的子女与正常人结婚，其后代一般不再有此病。
　　得此病的患者，多半是遗传了父母的突变基因引起，其余的则是因NF2肿瘤抑制基因突变引起。
　　三、NF2的临床表现：
　　2型神经纤维瘤病临床表现多样，患病者常出现神经系统、眼睛及皮肤等多器官和部位的病变（如图2）。患者可能偶然发现皮下包块，或出现头晕、耳鸣等症状而就诊，但因此病发病率低、医患双方均认识程度不够，往往容易被忽略。患者仅接受了局部病变治疗，忽略了整个病情的发展。故对于NF2早期症状的发现可使患者及时接受诊断和治疗，为患者今后改善生活质量打下基础。
　　NF2主要病变及发生率：
　　神经系统病变
　　双侧神经鞘瘤         90C95％
　　其他颅神经肿瘤       24C51％
　　颅内脑膜瘤           45C58％
　　脊髓肿瘤             63C90％
　　髓外肿瘤             55C90％
　　髓内肿瘤             18C53％
　　外周神经系统病变     66％以上
　　眼部病变
　　白内障               60C81％
　　视网膜前膜           12C40％
　　视网膜错构瘤          6C22％
　　皮肤病变
　　皮肤肿瘤             59C68％
　　皮肤斑块             41C48％
　　皮下肿瘤             43C48％
　　真皮内肿瘤           极少见
　　1、神经系统的表现：
　　（1）、前庭神经鞘瘤：
　　双侧前庭神经鞘瘤是NF2的特征表现，90％-95％的患者都有双侧前庭神经鞘瘤。由于个体差异，肿瘤生长的速度、大小和质地均不同。虽然99％的前庭神经鞘瘤是良性的，但是因为该肿瘤发生在桥脑小脑角（CPA）区域，毗邻脑干、面神经、舌咽神经和迷走神经等，肿瘤的生长往往压迫这些重要的组织、神经结构，造成严重的症状，手术不易全部切除肿瘤，所以前庭神经鞘瘤是NF2患者死亡的重要原因。
　　前庭神经鞘瘤引起的主要症状为：听力丧失和耳鸣。听力丧失最初常常是单侧的，可伴发耳鸣、眩晕、平衡失调、走路不稳等症状。多数患者起初只是听力下降，然后逐渐丧失听力，部分患者可表现为突发性听力丧失。一般认为，在未接受治疗的情况下听力能保持稳定两年左右，而患者双耳听力丧失的几率也是不同的
　　（2）、脑膜瘤：
　　一半左右患者会检查出存在颅内脑膜瘤。患者颅内脑膜瘤常常为多发占位，即通过影像学手段，能检查出颅内多个部位均有脑膜瘤。
　　脑膜瘤产生的临床症状与其大小和生长位置相关。大脑凸面脑膜瘤常发展到较大体积才会有临床症状，包括头痛、头晕、记忆力下降、肢体无力、感觉障碍等。那些临近颅底重要结构及椎管的脑膜瘤，早期就会引起很明显的症状。患者会出现头痛、头晕、恶心、呕吐、面部疼痛、视力下降、一侧肢体无力、走路不稳等症状。
　　（3）、脊髓室管膜瘤：
　　NF2患者发生脊髓室管膜瘤概率为18-53％，占髓内肿瘤中的75％，但是少于20％的室管膜瘤会引起临床症状。脊髓室管膜瘤产生的临床症状取决于它们沿脊髓长轴的大小和位置。典型的临床症状为平卧背 部疼痛，四肢无力，感觉障碍等。
　　（4）、神经鞘瘤（除前庭神经鞘瘤）：
　　神经鞘瘤沿颅内神经（III-VII,IX-XII）、脊神经和周围神经长轴生长（见图3）。51％以上的NF2患者患有（除前庭神经鞘瘤以外）颅神经鞘瘤，这些神经鞘瘤最常见于脑神经Ⅲ（眼球运动），Ⅴ（三叉神经）和Ⅶ（面神经），而出现相关临床症状，如眼球运动障碍、三叉神经痛、面部麻木、咀嚼困难、面瘫、声音嘶哑、喝水呛咳等。
　　脊神经根的神经鞘瘤常常是多发的，几乎占髓外肿瘤的90％。神经鞘瘤可沿着周围神经走行发生于任何部位， 43％-48％的NF2患者发现有呈结节状皮下神经鞘瘤，即多发的皮下包块，并常引起神经并对压力敏感。
　　（5）、周围神经系统疾病：
　　大多数NF2患者会发生周围神经病变。常表现为：局限性的肌萎缩、对称性末梢感觉运动神经病变、多发单神经病变、足下垂等。发病年龄为7-41岁，症状持续时间为3个月-50年不等。
　　2、眼科的表现（白内障、视网膜外膜和视网膜错构瘤）
　　晶状体浑浊（白内障）是诊断NF2重要依据，但小于50岁的患者出现才可认为是NF2的特征。60-80％的NF2患者患有白内障，但轻重程度不同（图4：①,②）。部分患者需要在最大散瞳后进行仔细的眼科检查。主要出现渐进性和无痛性视力下降，视物模糊（雾蒙感）。
　　视网膜外膜是以突起的灰色边缘为界，透明的、半透明的或灰白色的膜。80％的可见视网膜外膜，这些外膜通常不引起视力损害。
　　视网膜错构瘤（6-22％的患者），在眼底镜检查时，表现是轻微隆起的包块，最常见于黄斑。特征性表现为增强的色素沉着，因增厚的厚度、灰白色的视网膜和视网膜外层组织的数量而不同。常引起视力下降。
　　3、皮肤的表现（皮肤斑块、皮下肿瘤和皮内肿瘤）
　　皮下肿瘤沿外周神经走行生长，可见或触及为梭形或结节状隆起（图4：⑥），出现于43-48％的患者，常常引起疼痛和压力敏感。
　　皮肤斑块是一片局限、轻微隆起、粗糙不平的区域，典型病变小于2厘米且表现为色素沉着过度和多毛症（图4：⑤）。10岁以下患者往往表现为无毛、光滑且柔软的区域。
　　牛奶咖啡斑是NF2非特异性表现，可见于33-48％的患者，为皮肤上平坦的、色素过度沉着的区域，在NF2中经常是单发且不明显。
　　皮内肿瘤较其他皮肤病变少见，表现为侵及皮肤的、边界清楚的、柔软的紫色病变。
　　四、NF2主要检查手段：
　　1、神经影像检查：因NF2中枢系统均可出现肿瘤，故通过头部、全脊髓强化核磁共振检查，基本能够确定NF2患者存在肿瘤的部位、性质、大小、数量、与周围组织结构毗邻关系等。通过神经影像学检查，不仅是能够确诊NF2的无创检查，而且能够全面的了解患者目前病情状态，进行综合的评价并建立治疗框架，为手术、放疗、随访等提供准确的信息。
　　2、听力学检查：主要包括纯音测听、脑干听觉诱发电位、言语测听等。由于NF2常引起双侧听力损害，患者通过上述检查，能够快速、无创、有效的发现对患者听力改变和受损程度，并为指导手术和术后听力重建提供指导，提高生活质量。
　　3、眼科检查：包括视力、视野，裂隙灯检查和眼底成像等。NF2眼部病变较其他不是特别明显，病变过程缓慢，不容易被察觉。早期眼科检查能够及时发现眼部病变，为确诊和筛查提供便捷方法。此外，由于颅内病变引起颅内压升高或视神经受损，也能通过此类检查及时发现。
　　4、病理学检查：对于手术切除的中枢神经系统及皮肤肿瘤，需要进行病理学检查明确其性质，包括肿瘤类型、分化、良恶性程度等，对于疾病确诊、转归有着重要的指导意义。
　　5、基因学检查：此项检查为确诊NF2疾病的金标准，包括DNA分析、基因测序、突变位点及方式确定等，可通过采集外周血及切除肿瘤标本进行检查。一方面，当患者确定存在某个突变，家庭高危成员的DNA中就有可能也被检测出这个突变基因。通过对所有外显子直接进行基因序列分析和探针扩增的联合应用，基因突变检测敏感度达91-95％。另一方面，对于新发NF2的患者（可能有镶嵌现象），对其血样和肿瘤样本进行外显子扫描的分层分析，并结合通过多重连接依赖性探针扩增进行缺失和复制分析，将会检测出80-85％的突变。
　　6、电生理检查：包括神经诱导研究和针肌电图描记。NF2引起周围神经性病变，通过此类检查科对影像学未发现的周围神经肿瘤、或导致局部神经病变的非肿瘤病变有重要诊断作用。
　　五、NF2的治疗：
　　2型神经纤维瘤最合理的治疗手段主要包括三点：1、危险人群的筛查；2、早期诊断、密切随访；3、以及在此病自然病程发展特点的基础上，建立完善的治疗框架。
　　1、外科手术治疗
　　1）、前庭神经鞘瘤（听神经瘤）：
　　若患者经核磁明确患有双侧前庭神经鞘瘤，手术全切肿瘤是有效地治疗方法。小的前庭神经鞘瘤（直径小于3cm）早期外科治疗可保存患者30-65％的有用听力和75-92％的面神经的正常功能。该治疗体系目前普遍应用于双侧听力完整的患者。当一侧听力保留成功时，可考虑双侧的肿瘤切除术。即使听力已丧失，早期的肿瘤移除可能有助于保持蜗神经的完整性，从而可通过耳蜗植入术使患者恢复听力。但是当肿瘤增大超过2-3cm时，手术风险（如面瘫，后组颅神经损伤）将随着肿瘤的生长而增加。
　　2）、脑膜瘤:
　　NF2患者如患有脑膜瘤，目前可采用外科手术切除。大多数大脑半球和脊椎管的脑脊膜瘤，由于位于大脑及脊髓表面，可较安全的完整切除。对起源于颅底的脑膜瘤，由于位置深在，周围存在重要的神经血管等结构，如手术完整切除肿瘤，可引起严重的神经系统并发症。故一般先进行肿瘤大部分切除，对于包绕重要神经、血管等手术受限区域的残留肿瘤，可在术后采用立体定放射（γ―刀）辅助治疗。
　　对于多发脑膜瘤，特别是生长区域比较分散的脑膜瘤，可先对引起症状的大肿瘤进行切除。对于未治疗的肿瘤，可采取3-6各月定期复查，如有生长或引起不适症状可手术切除。
　　3）、脊髓室管膜瘤:
　　手术可有效治愈携有症状性的脊髓室管膜瘤，连续的观察在无症状肿瘤的治疗中最常用。这些室管膜瘤常因静止和无症状而存在多年，由于伴随的风险而避免了手术的需要。术后最好的神经功能的预后就是术前的状态；因此，详细的神经学检测来评估早发的症状和体征可能助于确定最佳手术时间。如果全切，可不用术后的辅助疗法。
　　4）、其他神经鞘瘤（除前庭神经鞘瘤外）
　　除前庭神经鞘瘤外的其他颅神经鞘瘤（三叉神经鞘瘤、面神经鞘瘤、舌咽神经鞘瘤等）和周围神经鞘瘤，当其引起症状性的损害时，主要建议通过外科早期切除治疗，效果较好。
　　5）、星形细胞瘤
　　手术切除仍就是症状性星形细胞瘤治疗的主要手段，辅助的放射疗法可用来治疗残留弥散的星形细胞瘤，且散发病例（非NF2患者）可能提高生存率，在NF2的适用性仍不确定。
　　6）、周围神经系统疾病
　　周围神经病变的治疗与NF2患者其他症状的治疗不同，主要原则为对症处理，包括神经性疼痛的内科治疗（如加巴喷丁，普瑞巴林）、缓解治疗和预防。
　　7）、眼科病变（白内障、视网膜前膜、视网膜错构瘤）
　　只有10-25％的NF2患者白内障影响了视力，可能需要摘除，并进行晶体人工植入。视网膜前膜极少部分会引起视力下降，一般无需处理。而部分视网膜错构瘤引起视力下降、视野却损时可通过手术或激光治疗。（具体治疗方案请咨询眼科医师）
　　2、放射治疗
　　在不延误治疗的同时为避免手术风险，患者也可以选择立体定向放射治疗（γ―刀等）。或者对于大部分术后残余的肿瘤，均可选择放射治疗。一般认为，通过这种局部放射，能控制在肿瘤在稳定体积，部分肿瘤能够坏死囊变从而体积减小。对于不愿意接受手术治疗的患者来说，是个较好的选择。
　　但是，长期立体定向放射治疗需要接受持续的局部照射，部分肿瘤接受放射后可能诱发恶性病变，故其成为首选治疗NF2听神经鞘瘤的方案还有待进一步证实。此外，由于长期放射治疗后引起的瘢痕形成增加了今后手术中保留面神经功能难度，并且影响前庭蜗神经功能和活性，为进一步听力重建造成了困难。
　　3、药物治疗
　　目前，国际研究发现部分药物能够有效控制甚至缩小肿瘤体积，目前国际已经开始使用药物治疗NF2肿瘤。通过口服或静脉注射药物来减小肿瘤体积，控制肿瘤生长（作用机制详见药物说明）。
　　药物治疗主要适应症：（1）、全身肿瘤生长严重，需多方面控制的患者、（2）肿瘤巨大、毗邻重要组织结构，在进行外科手术前需要使肿瘤体积缩小的患者（3）、放疗效果不佳、反应严重的患者。
　　相比较手术和放射治疗来说，药物治疗同时控制全身的肿瘤，并且无创伤、副作用较小，能够更好减轻患者的症状，提高生存质量。但是，由于患者之间存在个体差异，肿瘤药物敏感度不同，对部分患者可能没有作用。其次，此类药物需要长期使用，费用较高。
　　4、听力重建技术
　　由于90C95％的NF2患者都会出现双侧前庭神经鞘瘤，从而引起的双侧听力丧失。故需要进行相应听力重建来提高患者听力，改善生活质量。
　　当患者双侧听力丧失但拥有解剖上和生理上完整的蜗神经时，可选择耳蜗植入（cochlear implant，CI）永久改善听力。当蜗神经生理功能完整性破坏时，听觉脑干植入（auditory brainstem implant，ABI）可能成为其听力重建较好的选择。携带这些植入电极的NF2患者在环境声音和唇读法辅助下可获得有限的帮助，但仅仅是极少的声音也能明显改善语言理解力。
　　五、 NF2病高危人群的筛查：
　　根据2型神经纤维瘤病多种临床表现的研究表明，该病的表型表达和自然史在家庭成员间极为相似，但在NF2患者家庭间存在较大差异。目前已证实，特殊类型的基因型和表现型之间存在联系，这些基因型-表现型效应与死亡相关风险、肿瘤生长种类等有直接关系。
　　目前基因检测技术水平已经有了很大进步，对于携带这个疾病的遗传形式患者，对所有外显子直接进行基因序列分析和探针扩增的联合应用，这个突变的检测敏感度达91-95％。新患NF2的患者，对其血样和肿瘤样本进行外显子扫描的分层分析，并结合通过多重连接依赖性探针扩增进行缺失和复制分析，将会检测出80-85％的突变。
　　下列4类人群为NF2的危险人群：
　　1)       一级亲属患有NF2（包括父母、兄弟姐妹或孩子）
　　2)       30岁前患有一侧前庭神经鞘瘤或脑膜瘤
　　3)       患有多发脊髓肿瘤（神经鞘瘤、脑膜瘤）
　　4)       患有皮肤神经鞘瘤
　　凡符合上述四项之一的患者，迫切需要进行全面的临床筛选和长期的随访。建议到专业的医疗机构进行基因检测，已确定是否患有NF2
　　六、 NF2患者的随访：
　　因为NF2的发病过程是渐进性的、变化多样的，无法一次性治愈，每位患者之间的病情也是不同的。因此，欧美国家通过大型专科医疗研究机构，已经对开展了建立NF2患者资料信息库和标本信息库，从而能够更好的对患者开展指导个性化的治疗，并进行终身随访。目前，我国还未开展此类项目。我院现已开展此类疾病治疗的相关研究，并采用国际最新的治疗规范以及相关药物。并对我院收治NF2患者进行长期的随访。我们将通过电话、邮件等方式定期联系患者及其家属，了解患者目前的生活情况，并提出合理化建议。如您或您的家属接到我们的随访电话（010-67050629/13811433612），请配合工作人员的调查，我们会根据目前患者实际情况，给出相关检查与个性化的治疗方案。