痤疮的系统性抗生素治疗

　　抗生素疗法在痤疮，特别是中、重度痤疮治疗中占有重要地位。近年来，由于抗生素选择不当，或使用不规范，造成细菌耐药的产生及药物所致的不良反应增加，给痤疮治疗带来许多问题。为重新评估抗生素在痤疮治疗中的合理应用，本文就以下相关问题作一简述。
　　1、痤疮治疗中抗生素选择的依据
　　痤疮治疗中可选择不同的抗菌药物，但选择何种药物必须考虑到痤疮发病机制及患者不同的病理和生理状况。总体来说，以下4个方面是选择抗生素重要的基础。
　　1.1 抗菌效果是保证疗效的关键 抗生素治疗痤疮主要依靠其抗菌作用和非特异性抗炎作用两个方面，特别是四环素类药物。非特异性抗炎效应包括抑制中性粒细胞趋化，减少细胞因子分泌，降低基质金属蛋白质酶的活性以及直接抑制淋巴细胞有丝分裂等，可有效地减轻痤疮的炎症反应。但正如上述，只有活的痤疮丙酸杆菌（P.acne）与炎症反应形成有关，且活菌可以通过分泌细菌胞外酶诱导细胞因子产生，扩大炎症反应过程。研究发现，如果皮损部位分离的P.acne对四环素类或大环酯类抗生素耐药，改用其他疗法同样无效，提示有效抑制活的细菌是保证抗生素治疗效果的前提。因此有效的抗菌效应才能从根本上控制痤疮炎性反应过程，而非特异性抗炎反应是次要的。 目前临床可选择的抗菌药物有四环素类、大环内酯类、克林霉素、复方新诺明和喹诺酮类，其中常用的有四环素类和大环内酯类。鉴于大环内酯类抗生素特别是红霉素耐药性明显增加，且耐药性增加与疗效降低密切相关，并与克林霉素呈交叉耐药，限制其使用。第一代四环素类药如四环素耐药性也明显增加，而第二代如米诺环素、多西环素以及赖甲环素，其抗菌活性高，耐药性低，并兼有明确的非特异性抗炎作用，因此在全球治疗痤疮共识中被推荐为首选，且第一代和第二代之间不宜相互替代。
　　1.2 抗生素有效到达毛囊、皮脂腺部位是保证抗菌效果的前提 抗生素需有效渗透至毛囊、皮脂腺，才能获得较高的抗菌效果。体外研究发现，四环素类、红霉素、头孢菌素类、喹诺酮类等药物对培养的P.acne均很有强的抗菌活性，但由于药物的分子质量及亲脂性存在较大差别，导致在毛囊、皮脂腺中的分布浓度有差别。研究发现，米诺霉素在毛囊、皮脂腺中的浓度最高，其次是红霉素，而青霉素类包括头孢菌素类很难渗透到毛囊、皮脂腺。因此即使体外显示头孢菌素类抗生素有显著抑制P.acne的生长，但临床上应用头孢菌素类药物治疗痤疮是无效的。同时注意到，同样是四环素类药物，口服第一代如四环素因吸收率低，需要空腹，防止与其他药物或食物同服而降低其生物利用度，而第二代如米诺霉素则不存在上述问题。
　　1.3 药物不良反应限制了抗生素治疗痤疮 众所周知，四环素类药物不良反应较多，常见的有胃肠道不适、菌群失调、肝功能损害、光敏反应等。米诺霉素的常见不良反应可引起恶心、呕吐、腹泻、眩晕、共济失调、颅内压增高、色素沉着等，严重不良反应有血清病样综合症、超敏反应综合症，表现为发热、皮疹、关节痛、淋巴结增大等。此外，长期服用米诺霉素偶可诱导自身免疫反应，如红斑狼疮、自身免疫性肝炎。一般不良反应多于停药后即可以缓解，严重不良反应绝大多数也是可逆的。建议长期服用米诺环素的患者应在医生的指导下定期检测相关的免疫学指标。大环内酯类抗生素同样存在胃肠道不适、肝脏毒性、耳鸣、听力下降和药物变态反应等。因此，临床上应用四环素类及大环内酯类抗生素治疗痤疮时，多主张饭后服用，并注意其对肝脏的毒性，特别是我国为乙肝发病率较高的国家，一定注意询问有无乙肝病史，并注意服药期间忌酒，以免加重肝脏损害。对有乙肝病史或肝功能有损害的患者要慎用或禁用。同时由于四环素类药物影响牙齿和骨骼的发育，对14岁以下患儿应禁用，可用红霉素代替。
　　1.4 应慎用常用于系统性感染性疾病的抗生素治疗痤疮 痤疮是一种非感染性炎症性疾病， P.acne仅在痤疮炎性损害形成中起一定的作用。由于众多抗菌药物治疗痤疮均有较好的疗效，包括新型大环内酯类抗生素如克拉霉素、阿奇霉素以及氟喹诺酮类药物，但由于这些抗菌药物目前仍作为治疗全身感染时主要的选择药物，故不宜作为首选或常规用于治疗痤疮抗P.acne治疗，以免经常使用诱导多种其他细菌耐药而影响这些抗生素治疗系统性感染性疾病的疗效。 鉴于以上因素，国际上痤疮治疗共识推荐的第二代四环素类药物包括米诺霉素、多西环素和赖甲环素等作为痤疮抗菌治疗的首选药物，其次是第一代四环素类药物，而红霉素仅在妊娠期患者及14岁以下儿童使用。其他如头孢菌素类、新型大环内酯类以及氟喹诺酮类等药物均不宜作为痤疮抗菌治疗的常规药物。
　　2 、P.acne耐药性增加要求更规范合理地使用抗生素
　　抗生素用于痤疮治疗已有40余年历史，并显示有确切的疗效。但近年来研究发现，P.acne耐药性明显增多，导致疗效下降。对痤疮患者耐药性P.acne携带情况分析发现，最常见的是红霉素耐药，其次是四环素类耐药。四环素类中耐药率依次为四环素>多西环素>米诺霉素。引起P.acne耐药的重要因素你看患者用药的依从性差、剂量不定、疗程不够及病情反复。同时外用抗生素也是造成P.acne耐药的重要因素之一，特别是皮损周边药物浓度明显低于皮损中央，易诱导耐药。 导致P.acne在皮损部位耐药的机制主要包括药物与受体或靶细菌结合力下降、产生抗生素修饰酶、细菌细胞壁通透性下降和药物主动转运出细菌胞体外等。
　　有研究发现，P.acne对红霉素的耐药性取决于该菌23SrRND肽酰基转移酶基因发生点突变，且这种突变发生率与皮肤表面敏感菌的密度、抗生素使用的疗程和患者用药的依从性等因素有关。同样P.acne可对四环素产生耐药，其机制主要是四环素K和L基因编码的蛋白，可主动地将抗生素转运出菌体，但这种机制不引起米诺霉素的耐药。 针对P.acne耐药性日益严重，在痤疮治疗中抗生素规范及合理应用显得尤为重要。为有效减少P.acne对抗生素耐药的产生，提高抗生素治疗效果，使用中应遵循以下原则：①不宜单独使用抗生素治疗痤疮，特别是避免长期单独局部外用；②治疗开始时要足量，四环素每日1.0g，多西环素和米诺霉素每日≥100mg，红霉素为1.0g，且一旦有效后不宜减量维持；③治疗后1-3周无效时应及时停用或更换抗生素，并注意患者的依从性和革兰阴性杆菌毛囊炎；④要保证足够的疗程，通常连续使用6周以上，但不宜超过12周，并避免间断使用；⑤P.acne是正常皮肤的寄生菌，治疗以有效抑制其繁殖为目的，而不是完全消灭，因此不可无原则地加大所用抗生素的剂量或延长疗程，更不可以作为维持治疗甚至预防复发的措施；⑥向患者强调用药依从的重要性和正确的用药方法；⑦常用抗生素如大环内酯类、四环素或多西环素等疗效不好时，应考虑到耐药产生，并及时更换抗生素如米诺霉素；⑧联合其他抗生素治疗，特别是抗耐药P.acne等治疗，如间断外用过氧苯甲酰胶囊5-7d，或口服异维A酸，或联合光疗可以抑制P.acne繁殖，清除耐药菌，减少耐药产生。 总之，痤疮抗生素疗法应该遵循一般抗感染治疗中抗生素应用的原则，合理规范地使用，防止滥用，减少耐药的产生和药物不良反应的发生率。