骨转移是恶性肿瘤疾病进展的晚期阶段，尤以乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌等肿瘤常见，其发生率高达15％～70％，其中骨转移患者1年内病理骨折发生率为22％～52％％。骨转移伴发的疼痛、骨折、功能障碍、心理障碍等严重影响肋肿瘤患者的生活质量。本文将就恶性肿瘤骨转移的发生、分类、治疗、康复、骨标记物的临床价值等诸多方面进行探讨，以期规范骨转移的临床治疗。
一、骨转移的发生和类型
肿瘤骨转移是一个复杂的多步骤过程。肿瘤细胞随血流到达骨髓后，通过与成骨细胞、破骨细胞及骨基质细胞的相互作用，破坏骨组织，释放出骨组织中贮存的多种生长因子，使肿瘤细胞不断增生形成转移灶。骨转移可分为溶骨性、成骨性、混合性三种类型。一般说来，乳腺癌和肺癌的转移以溶骨性转移为主，前列腺癌则以成骨性转移为主。
二、骨转移的诊断及疗效判断
目前骨转移瘤的临床诊断主要包括以下几种手段，具体包括ECT骨显像、X光摄片、CT、MRI等。
ECT骨显像是通过99mTc标记的磷酸盐化合物与晶体表面和有机质(骨胶质)结合而沉积在骨骼内，再通过ECT机检测99mTc发射的γ射线强度，来显示骨转移病灶的异常。该技术是一种功能、代谢显像，特别是对于成骨细胞活跃病变敏感度高，可以在出现解剖或形态改变之前早期探查骨转移病灶。此外，ECT骨显像一次检查可以了解全身的骨骼情况，可以发现一些X线、CT、MRI等检查范围以外或不易观察到的一些病变。检查安全、简便、无创伤性、无痛苦，无绝对禁忌症，目前广泛用于骨转移的早期筛选。但ECT骨显像也存在特异性不高的问题。因此必须结合X线、CT、MRI等影像学检查才能明确诊断。ECT骨显像不可以用作骨转移瘤病灶的疗效评价。
磁共振扫描(MRI)也是一种骨转移早期诊断手段，可以在骨骼整体结构未出现变形的情况下，就显示出骨骼内部的结构异常。但临床实践发现MRI也是特异性不高，不宜用作药物的疗效评价。PET (正电子发射计算机断层显像)是近年新兴的核素显像技术，通过肿瘤细胞对葡萄糖高摄入的特点显示肿瘤位置，该项技术具有与骨扫描相似的敏感性，更高的特异性， 对骨转移治疗后病情的跟踪优于骨扫描，但由于价格昂贵，目前还很难推广应用。
X光摄片、CT扫描是骨转移的影像学确诊检查方法。对于骨ECT扫描、MRI、PET检查发现骨异常的患者，应该针对可疑骨转移灶部位进行X光摄片、CT扫描检查，以确诊骨转移诊断，并了解骨破坏的严重程度。X光摄片、CT扫描是目前可评价骨转移临床疗效的主要检查手段。
三、骨转移的治疗
对于恶性肿瘤骨转移应该采取综合治疗的策略，就是要合理应用现有各种治疗手段，控制肿瘤进展，缓解骨转移痛，预防和治疗骨相关事件，以改善患者生活质量，延长患者生存期。具体的综合治疗手段包括针对病因的全身抗肿瘤治疗、缓解疼痛症状的药物镇痛治疗、预防和降低骨相关事件的双磷酸盐治疗、缓解压迫性神经痛或降低承重骨骨折风险的放射治疗，以及必要时为恢复机体功能而进行的外科骨置换治疗。
抗肿瘤治疗
骨转移是恶性肿瘤疾病发展的晚期阶段，多是全身性肿瘤转移的局部表现，对此针对肿瘤的全身性治疗，应成为治疗和控制肿瘤的主要选择。对于不同肿瘤其全身治疗手段又有所不同。但不论哪一种肿瘤骨转移的全身性治疗疗效评价，一定要依据X光摄片、CT扫描结果，遵循排除既往无效方案，优选未用过方案的思路，遵循“效不更方，无效必改”的原则。
1、乳腺癌：
乳腺癌骨转移可采取化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等治疗选择。常用化疗药物包括紫杉类、蒽环类、诺维本、健择、希罗达、铂类等。由于乳腺癌骨、软组织转移患者，肿瘤进展较慢，一般选择单药化疗，这样患者耐受性更好，但需要强调的是足量用药。
乳腺癌的内分泌治疗对于激素受体阳性的骨转移患者是一种重要的治疗选择。其中包括抗雌激素药物三苯氧胺、孕激素类药物、第三代芳香化酶抑制剂、雌激素受体调节剂氟维司琼等。内分泌治疗由于毒性较轻、疗效不逊于化疗，特别适用于受体阳性的年老体弱、不能耐受化疗的患者。乳腺癌的分子靶向药物治疗也是骨转移乳腺癌的重要选择。对于HER-2过度表达的患者，可以选择针对HER-2的单抗药物赫赛汀。近年Lapatinib、依瑞莎、贝伐单抗等也显示出对晚期乳癌的突出疗效。
2、肺癌：
肺癌骨转移的内科治疗，可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两部分。小细胞肺癌的全身治疗主要以化疗为主，选择药物包括铂类、VP-16、CPT-1、紫杉醇类、多西紫杉醇、健择、异环磷酰胺、拓扑替康、依立替康、诺维本等，其中铂类联合VP-16为一线方案。
非小细胞肺癌的全身治疗包括化疗和分子靶向治疗。主要选择的化疗药物包括铂类、健择、泰素、诺维本、希罗达、伊立替康等药物，其中以铂类联合其他药物为常用两药联合方案。分子靶向药物主要为依瑞莎，该药对亚裔不吸烟的肺腺癌患者有着突出的疗效。
3、前列腺癌：
前列腺癌的内科治疗主要包括药物去势肿瘤、雌激素类药物肿瘤、抗雄激素类药物肿瘤。药物去势主要为促性腺释放激素类似物抑那通等;.雌激素类药物包括已烯雌酚、聚磷酸雌二醇、炔雌醇、三对甲氧苯氯乙烯;抗雄激素类药物包括孕激素类药物和非类固醇类抗雄激素药物，后者包括氟他米特、酮康唑。
骨转移骨痛的镇痛治疗
多数骨转移瘤都伴发不同程度的疼痛，骨转移的镇痛治疗应成为该组患者的基础治疗。
对于癌痛的控制理应遵循新制订的WHO三阶梯镇痛新原则，其具体内容如下：
第一阶梯包括非甾体类抗炎止痛药±辅助药物，主要用于轻度疼痛;
第二阶梯包括阿片类镇痛药±非甾体类±辅助药物，主要用于轻中度疼痛;
第三阶梯包括阿片类镇痛药±非甾体类±辅助药物，主要用于中重度疼痛。其应用的基本原则为当疼痛在前一个阶梯未获得控制时，应进入下一个镇痛药物选择阶梯。一般情况随着应用药物阶梯的提高，药物相关的毒副反应也增多，因此要注意药物毒副反应的对症处理。
常用的非甾体类抗炎止痛药包括乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸钠、吲哚美辛、萘普生、塞来昔布、氯诺昔康等。阿片类止痛药包括吗啡缓释片、芬太尼透皮贴剂、羟考酮控释片、吗啡即释片、可待因、美沙酮等。辅助用药包括三环类抗抑郁药、抗惊厥类药、神经弛缓剂，糖皮质激素等。
双膦酸盐治疗
高钙血症、骨痛、骨相关事件是骨转移患者常见的并发症，这些并发症将严重影响患者的生活质量，加重患者的心理压力，缩短患者的生存时间。双膦酸盐是骨转移患者的重要选择药物。该类药物通过抑制破骨细胞的分化与成熟，干扰破骨细胞介导的骨重吸收作用，阻止破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质，从而降低骨相关并发症骨折等事件的发生，日益成为骨转移瘤患者的基础治疗手段。
双膦酸盐类药物共有三代，第一代药物以氯屈膦酸盐为代表;第二代是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠，其抑制骨吸收的作用强于第一代药物;第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸，以及不含环状结构含氮的伊班膦酸，其在作用强度和疗效方面比第二代有了进一步提高。
目前已有的临床研究显示双膦酸盐药物对于降低骨转移患者骨相关事件发生率均具有显著疗效，降低危险度分别为唑来磷酸为41％，帕米磷酸二钠为23％，依班磷酸为18％，氯屈膦酸盐为8％～31％。其中唑来磷酸对于多数肿瘤均可显著降低骨相关事件发生危险度，其中乳腺癌为41％，前列腺癌为36％、肺癌为32％，肾癌为58％，其他实体瘤为31％。
新近完成的第三代双膦酸盐药物唑来磷酸与二代药物帕米磷酸二钠的比较研究显示，在降低骨相关事件发生危险度方面，唑来磷酸、帕米磷酸二钠分别为37％、22％，前者优于患者。在控制骨转移疼痛方面，唑来磷酸也优于帕米磷酸二钠。
此外，在双磷酸盐应用过程中，要注意该类药物的毒副反应，特别是颌面部下颌骨骨髓炎问题。新近的一项综合分析资料显示，应用双磷酸盐可使颌面部下颌骨骨髓炎发生率提高3倍。在长期应用双磷酸盐患者中，下颌骨骨髓炎发生率高达5.48％。
其他治疗
骨折是骨转移的严重伴发事件。从骨转移临床试验的空白对照组研究资料中发现，空白对照组一年内病理性骨折发生率，乳腺癌为52％、前列腺癌为25％，多发性骨髓瘤为37％，其他实体瘤为22％，其中脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性骨折的危险性约为30％。
骨转移患者一旦出现病理性骨折放射，将严重影响患者生活质量及活动能力。因此对于脊椎、股骨、肱骨等负重部分骨转移患者，放射治疗通常作为重要的治疗选择，可快速缓解骨疼痛，减少病理性骨折的危险。放射治疗的主要适应症为有症状的骨转移灶、负重部位的骨转移灶。骨转移的体外照射方案包括40GY/20F、30Gy/10F、20Gy/5F、800cGy/单次。这几种照射方案的缓解骨疼痛的疗效及耐受性无明显差异。
此外，骨外科技术的进步，也给骨转移患者提供肋更多的治疗选择。外科手术包括骨损伤部位固定术、病变骨置换术和受压神经松解术。固定术治疗可考虑选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间>4周的乳腺癌骨转移患者。预防性固定术治疗可考虑选择性用于股骨转移灶直径>2.5cm，或股骨颈骨转移，或骨皮质破坏>50％，预期生存时间>4周的乳腺癌骨转移患者。
四、骨标记物的临床价值评价
近年应用骨标记物进行骨转移的临床疗效和预后评价引起业界广泛关注。其中来自尿的标志物包括钙 (Ca/Cr)、羟脯氨酸、氨基末端肽(NTX/Cr)、羧基末端肽(Ctx/Cr)、吡啶啉(PYD/Cr)、脱氧吡啶啉(DPD/Cr);来自血清代表骨重吸收的标志物为氨基末端肽(S-NTX)、羧基末端肽(S-Ctx)、RANKL/OPG，代表骨形成的血清标志物为骨碱性磷酸酶(BALP)、骨钙素、C-端1型前胶原(PICP)、N-端1型前胶原(PINP)。
已有的研究发现发生骨转移患者的尿NTX浓度、骨BALP显著升高，高水平NTX、骨BALP患者，SRE发生风险明显增加，并且NTX升高水平与患者的生存期缩短相关。还有研究显示对于高水平NTX、BALP患者，唑来磷酸的应用可快速降低上述标记物水平，并可延长患者的生存时间。
目前已有的研究提示NTX、BALP等骨标志物可用作骨转移的诊断、预后判断，以及SRE发生风险预测。在骨转移的双磷酸盐治疗中，骨标记物的变化也可用作患者疗效评价的重要参考指标，但不同肿瘤之间存在一定差异。此外，由于骨标记物水平与骨密度状态存在一定的相关性，对于治疗相关的骨丢失问题，骨标记物的检测也有一定的参考价值。
