过敏性鼻炎遗传学研究临床应用的未来前景

　　虽然过敏性疾病的遗传学研究在很大程度上帮助我们了解了疾病的发病机理，但是对于过敏性疾病的遗传学研究还存在很大的潜力，更好地理解其遗传学特质可以推动过敏性疾病未来的诊断和治疗。
　　（一）、预测疾病发生
　　过敏性疾病的遗传学研究经常受到这样的质疑：发现的遗传因子对个体疾病的发生是否具有预测作用？在某种程度上，临床上对于过敏性疾病家族史的参考本身就是对遗传风险评估的一种变相应用。而且，临床实践也证明了其具有一定的可靠性。但是，我们现在还没能将遗传学研究快速累积的研究成果应用于临床医疗工作中，这反映了基因和环境间复杂的相互作用共同引发疾病并影响 了在典型疾病表型个体的疾病进程，同时也意味着每个基因变异对于预测疾病风险的贡献都较小，在典型的基因型个体中相对风险大约为1.1～1.5。
　　但是，相信随着我们对疾病遗传学研究的深入，其预测疾病发生的效力会越来越大，最终应用于临床的疾病诊断。例如，对50个与疾病发生相关的基因的模拟研究发现当基因型相对风险是1.5或是风险等位基因频率是10％的时候，就会达到0.8的ROC曲线下面积（Area Under the ROC Curve，AUC），提示该模型良好的预测疾病效果，但是否遗传学检测可以用于未来的疾病的风险评估进而促进预防和诊断仍有待深入研究。最近一项有关于遗传因素对Ⅱ型糖尿病发病风险的研究证实，遗传变异在疾病的预测能力上十分有限。由此可见对常见复杂疾病遗传学研究的过度关注及高估遗传学在复杂疾病中的重要作用是否恰当。但是，我们仍需乐观的看到：进一步确定疾病发生的遗传危险因素并提出更好的分析这些因素的模型对于提高遗传因素在疾病发展中的预测及在未来探索新的治疗策略上还是具有重要意义的。比如对于过敏性疾病，最近发现患有湿疹和食物过敏的儿童中，FLG基因的变异对预测后期的儿童过敏性哮喘达到了百分之百的阳性预测价值（Positive Predictive Value, PPV）。
　　（二）、预测哮喘亚型
　　对于哮喘或其它过敏性疾病的单一化观点将注意力全部集中在了Th2反应偏移以及过敏相关细胞的活化上，如肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，这种单一化的观点不能解释为什么在具有特应性表型的人群中，特异器官（如肺部、鼻部和皮肤）的过敏性疾病的发生尚且需要局部的遗传和环境因素的作用。除此之外，用针对T细胞受体如CD25、IL-5、TNF-a的生物制剂治疗过敏性疾病只在有限的患者中起到了较好的疗效，说明这些人群只代表了过敏性疾病人群中的一部分亚型群体。所以，在区分基因-环境相互作用的基础上定义哮喘表型亚型的概念至关重要，也有利于未来引导个性化的药物治疗。
　　（三）、预测疾病严重程度
　　疾病的遗传学研究还可能在预测疾病的严重程度上发挥重要作用，预测哪些人群的疾病发病较重，可以在临床治疗上采取提前的干预措施。已有证据表明许多遗传学疾病是受到修饰性基因而非疾病易感基因的调控。哮喘等过敏性疾病的修饰基因的探索易感性、环境及治疗因素间的复杂相互作用而变得困难重重，尽管如此，很多研究还是发现了有关哮喘严重程度的修饰基因。未来，发现这些有关疾病严重程度的标记基因可以让我们把更多的医疗资源投入到那些可能发生严重疾病的个体，从而降低发病率和死亡率。
　　（四）、个性化药物治疗
　　遗传药理学是研究遗传学对于药物治疗反应的个体化差异的影响的一门学科，近年来备受关注。针对哮喘患者的遗传药理学研究主要聚焦在支气管扩张剂、吸入性类固醇激素和白三烯调节剂上，这些研究显示其遗传药理学作用可能会因为单核苷酸多态性而改变药理学靶点及其代谢系统的表达和功能，进而影响对哮喘治疗的疗效。鉴于此，对这些遗传药理学作用进行基于候选基因和全基因组水平的表征的分类，将有利于哮喘以及过敏性疾病的个性化治疗。诚然，如何解释遗传药理学作用及其临床意义仍是目前极具挑战性的问题。