过敏性鼻炎遗传学研究的价值是什么？

　　过敏性疾病的易感性可能是由于许多突变基因的遗传性而导致的，但遗憾的是，与其它许多复杂疾病一样，在过敏性疾病中，导致疾病的任何一个特异性的发生于细胞水平的生物化学异常都尚不清楚，尽管关于过敏性疾病的遗传学研究大多是集中在涉及发病机理的分子通路里。通过研究疾病的遗传学基础，其突变基因及异常的基因产物可以通过因此导致的异常表型来发现。识别导致这些疾病表型的基因可以促进我们更好的理解这些疾病的发病机制的基础，过敏性疾病的遗传学研究也已经在很多方面深化了我们对疾病的理解。
　　（一）、环境激发的重要性：基因-环境的相互作用
　　过敏性疾病是环境刺激针对遗传上的易感个体所导致的结果。吸入和食入环境因子被假想为是导致哮喘的一个重要因素，包括过敏原、膳食、呼吸道病毒、空气中的污染物、吸烟、内毒素以及职业性暴露。最近的基因-环境研究已经聚焦在被预测可能在识别环境事件及调控环境暴露中发挥重要作用的候选基因的功能SNP位点上。以此为目的，基因-环境相互作用方面的研究使我们更深入理解了过敏性疾病，如哮喘和特应性皮炎的发病机制，及其严重性和发展进程。
　　模式识别受体，如CD14和toll样受体（Toll-like receptor, TLR）4，被认为可以通过激活一系列宿主天然免疫反应而识别和清除细菌内毒素，其SNP变异可改变这些受体的生物学功能，并且当免疫系统正在发育的过程中，可影响哮喘在发育期的起源。在一项以病例对照和家系为基础的研究中，Smit等发现在特应性个体中，CD14、TLR4和其它的TLR基因的多态性可改变与哮喘风险的相关性，尤其是对于生活在乡村的患者。在一项关于农场生活环境的研究中，Bieli等观察到：在长期饮用农场牛奶的个体中，CD14基因启动子区域的一些特定的等位基因可能是哮喘和过敏性疾病的保护因子。
　　针对屋尘螨抗原（如Der p 1）的暴露和致敏已经被公认为特应症和哮喘的危险因子。Sharma等发现TGF-β1基因（TGFB1）的单核苷酸多态性改变与哮喘表型（气道高反应和哮喘的恶化）的相关性，同时，这种相关性可因尘螨暴露程度而改变，提示可能受到TGFB1基因多态性的不同程度的免疫调节。其它的研究发现屋尘螨暴露可改变IL10基因的多态性与哮喘以及树突细胞相关核蛋白1（dendritic cellCassociated nuclear protein 1，DCNP1）多态性与屋尘螨特异性IgE之间的相关性。尽管这些发现并没有得到验证，但它们为我们提供了基因-环境与过敏原间的相互作用的初步证据。
　　空气污染对哮喘易感性的影响也可能受到编码炎症细胞因子和新陈代谢酶的基因的多态性的调节。最近，Salam等研究了精氨酸酶基因（arginase, ARG）（亚硝化应激反应中涉及的基因）的多态性，他们观察到ARG1基因的一个单体型相互作用发生在儿童时期臭氧的暴露和哮喘的风险之间。谷胱甘肽-s-转移酶多态性可能也影响儿童时期周围空气污染对哮喘的风险，尤其是当控制了臭氧的浓度以及柴油排泄颗粒物的时候。此外，环境中的烟草含量与儿童哮喘风险与TNF-a基因（TNFA）和染色体17q21区域的SNP改变相关，也证明了基因-环境相互作用。
　　尽管基因-环境在哮喘中的作用方面的数据不断出现，但现在传统研究的挑战在于如何将事关哮喘的分子、临床和流行病学数据结合起来，以期发现更加完善的基因-环境相互作用机制，进而促进哮喘患者的个性化干预。此外，遗传流行病学的应用可能为解决观察流行病学中存在的单纯的因果推断这个弊端提供真正的机遇。环境暴露的流行病学研究可能会发现一些由于行为、生理以及社会经济学因素引起的疾病的虚假病因与暴露和疾病终点均相关。一个解决的方法是使用孟德尔的随机原则，即一种性状的遗传不依赖于其它性状的遗传。
　　（二）、发现发病机理的新的模型
　　图2. 过敏性疾病的易感基因
　　（引自Genetics of allergic disease. Allergy Clin Immunol, 2010, 125(2 Suppl 2):S81-94 ）
　　过敏性疾病的遗传学研究已经很清晰的显示特应症倾向的影响因素与影响疾病进程的因素有所不同，然而，这些疾病因素需与特应症相互作用以触发疾病。例如，对于哮喘患者，支气管狭窄大多是由针对吸入性过敏原的过敏反应而触发的，同时伴有肺部的嗜酸性粒细胞炎症，但是在一些具有“哮喘易感基因”但非特应症的个体中，哮喘是由其它的暴露因素所触发的，比如甲苯二异氰酸酯。这些特应性免疫反应基因和组织特异性因子也适用于特应症的其它临床表现，比如鼻炎和特应性皮炎。我们可以将这些在过敏性疾病中有贡献的基因分为四个群，见图2。
　　首先，有一类基因直接参与调节针对环境暴露的反应。包括编码与微生物暴露程度相互作用的天然免疫系统的组分，以改变过敏免疫反应的风险，比如编码脂多糖反应通路组分的基因CD14和TLR4。其它环境反应基因，包括解毒酶，比如谷胱甘肽-s-转移酶基因可调节包括氧化剂压力（比如吸烟和空气污染）在内的暴露因素的作用。
　　第二个主要的群包括非假想的基因组策略所发现的基因，主要涉及在粘膜表面保持上皮屏障完整性以及环境暴露后上皮的免疫系统的信号通路基因。例如，直接影响皮肤屏障功能的中间丝相关蛋白（filament-aggregating protein, Filaggrin, FLG）基因的多态性不仅与特应性皮炎的发病风险相关，也可增加特应性的致敏。编码甲壳酶的基因在调整哮喘患者的过敏性炎症中发挥重要角色，同时在上皮有高水平的表达，并可选择性的激活巨噬细胞。PCDH1基因是细胞粘附分子家族的一个重要成员，其在支气管上皮表达，已经被证实是气道高反应的易感基因。
　　第三群基因是参与免疫调节反应，包括IL13、IL4RA、STAT6、TBX21（编码T-box转录因子）、HLAG和GATA3，这些基因负责调控Th1/Th2分化和效应子功能，其它的基因，包括IRAKM和PHF11基因，它们可以调控过敏性疾病发生在终末器官（呼吸道、皮肤和鼻腔）的炎症反应。
　　最后一类基因负责决定慢性炎症的组织反应，比如呼吸道重塑。它们包括在成纤维细胞和平滑肌细胞表达的ADAM33基因、在平滑肌和炎症细胞中表达的PDE4D基因以及编码在皮肤表达并且与特应性皮炎密切相关的一种新型胶原蛋白COL29A1基因。
　　至此，认识到参与调控特应性免疫反应的基因的遗传变异并不是唯一或者主要的决定过敏性疾病易感性的因素，这一见解更加突出了过敏性疾病的发病机制中局部组织反应因素和上皮易感因素的重要性。这可能是已经开展的遗传学研究对于过敏性疾病研究的最大的贡献，未来也有望能研发出以疾病发病机制中的新的、起到最关键作用的通路为靶点的新的治疗策略。
　　（三）、致敏和进程：FLG在特应性皮炎和哮喘中的作用
　　特应性皮炎经常代表了儿童时期特应症的第一个临床表现，也提示其后存在较高的发展为持续哮喘高风险。目前FLG基因的研究已显示儿童早期湿疹和随后发生哮喘的相关性，这一定程度上是由于上皮屏障功能的缺陷导致的针对过敏原的致敏反应的增强导致的。FLG在上皮屏障功能中发挥关键作用，这种蛋白是表皮的蛋白脂质角质层的一个主要组分，其对于水分渗透以及阻断微生物和过敏原至关重要。2006年，Smith等报告FLG基因的功能缺失突变导致了寻常型鱼鳞病，后者是一种以皮肤干燥伴有鱼鳞状鳞屑为特征的严重皮肤功能障碍，并且易发生特应性皮炎倾向，并与哮喘相关。FLG基因的突变表现为一种半显性模式，纯合突变或复合杂合突变（R501X和2282del4）的携带者均可发生严重的寻常型鱼鳞病，而杂合突变者只发生轻度的疾病。
　　随后，这些突变也被证实与特应性皮炎、哮喘以及过敏相关。通过过敏原的皮肤暴露，FLG基因突变引起的上皮屏障功能缺陷会激发全身的过敏反应，并且启动过敏反应的自然进程（atopic march），这一假说最近通过对一种自发隐性突变片层状尾巴的鼠的分析得到证实，这种鼠先前已被证实是对鼠FLG基因进行了移码突变的所导致的表型，在这种突变的纯合子小鼠中局部应用抗原可以导致皮肤抗原吸收增强以及由此发生的抗原特异性IgE和IgG抗体反应。
　　（四）、生命早期的重要性
　　目前已达成共识：包括特应症和哮喘在内，表型的检测，比如脐带血免疫反应、呼吸道功能和支气管高反应性，在新生儿阶段均可预测随后过敏性疾病的发生发展。胎儿发育迟缓也被证实与儿童时期肺部受损有关。除此之外，特应症和肺部发育之间很可能也有相互作用。诸多遗传学研究已经证实生命早期的发育在过敏性疾病中的影响，例如，2001年有学者通过一项全基因组定位克隆研究，发现ADAM33是哮喘的一个易感基因，其多态性与哮喘易感性和气道高反应（而非特应症或者血清IgE浓度）相关。此外，ADAM33基因在呼吸道平滑肌细胞和成纤维细胞的选择性表达高度提示，其活性的改变可能引起上述细胞的功能异常，而这些细胞对气道高反应以及重建都很关键。和成人的呼吸道一样，多个ADAM33蛋白亚型存在于人类胚胎肺中，在8～12周进行检测，发现ADAM33的多态性与生命早期的肺功能的一些检测指标相关，这一发现尽管至今尚未得到验证，但提示这个基因的变异可能在子宫或者生命早期就决定了肺的发育。最近，Bouzigon等报告编码ORMDL3基因区域、位于17q21染色体的单核苷酸多态性与哮喘相关，的一项验证研究发现编码ORMDL3基因区域、位于17q21染色体的单核苷酸多态性与与早发（小于4岁）的哮喘相关，而与迟发哮喘无关，这进一步证实了生命早期对于哮喘发生的重要性。此外，在对香烟暴露进行校正之后，他们发现早发哮喘在有香烟暴露的患儿中，其发病风险是有香烟暴露的2.9倍。