一 多发性骨髓瘤的基础知识
1、什么是多发性骨髓瘤？发病原因是什么？
多发性骨髓瘤是一种起源于血液系统中浆细胞的恶性增殖性肿瘤。骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖，引起溶骨性骨骼破坏；同时骨髓瘤细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白，过多的免疫球蛋白轻链随尿液排出，称为本周蛋白尿，大量单克隆免疫球蛋白又抑制了正常的多克隆免疫球蛋白的合成，易造成感染。常伴发贫血，肾功能损害和骨髓外浆细胞瘤。首都医科大学附属北京朝阳医院西院血液与肿瘤科黄仲夏
关于骨髓瘤确切的发病机制尚不明确，但随着各种生物技术的发展，人们对骨髓瘤的发病机制的认识也有了进步。骨髓瘤的发病可能与基因突变导致的染色体异常有关。
2、多发性骨髓瘤会传染么？
虽然在部分骨髓瘤患者中发现了某些基因的异常，但这些异常大多为后天突变而得，所以一般不会传染给他人或后代。
3、多发性骨髓瘤分哪些型？是如何区分的？
根据多发性骨髓瘤细胞分泌的单克隆免疫球蛋白的不同，可以把多发性骨髓瘤分为以下8型：IgG型，IgD型，IgA型，IgE型，IgM型，轻链型，双克隆型和不分泌型。其中轻链型又根据分泌的轻链的种类分为κ，λ型。IgG，IgA，轻链型，IgD型较多见。
4、多发性骨髓瘤致命么？得了还能活多久？
多发性骨髓瘤目前仍是一种不可治愈的疾病，但自从自体干细胞移植成功应用于多发性骨髓瘤患者以来，疗效及生存期有了较大的改善。自20世纪90年代末免疫调节药特别是21世纪蛋白酶体抑制药成功在骨髓瘤患者中的应用，显著提高了总体的长期生存。
多发性骨髓瘤是一种异质性疾病，不同的患者对治疗的反应，并发症的发生和生存期均有很大差别。生存期变化很大，短者仅生存数月，长者可存活10年以上。
5、哪些人易患多发性骨髓瘤？
我国多发性骨髓瘤发病率约为1/10万，低于西方工业发达国家（约4/10万），发病年龄多在50―60岁之间，40岁以下者较少见，男女之比为3:2。
故相对而言，老年人、特别是有肿瘤家族史或肿瘤易感因素（如特殊职业）者易患多发性骨髓瘤。
6、特殊职业是否会引起多发性骨髓瘤？
已经证实电离辐射是急性髓细胞白血病的危险因素，但没有证据表明慢性低剂量辐射暴露对多发性骨髓瘤发病的作用。在现代工业保护和严格的规章制度下，职业辐射暴露不太可能明显增加多发性骨髓瘤的发生。对有机溶剂，除草剂和其他化学制剂的调差研究也未能发现其对骨髓瘤发病的作用。
7、多发性骨髓瘤的发病机制
MM的多种多样的临床表现是由于恶变克隆浆细胞无节制地增生，浸润及其分泌的大量单克隆免疫球蛋白所引起：瘤细胞在原发部位骨髓的过度增生，导致骨髓造血功能抑制;瘤细胞广泛浸润可累及淋巴结，脾脏，肝脏，呼吸道及其他部位，引起受累组织器官的功能障碍：瘤细胞分泌的一些因子引起溶骨性病变及相关的症状;瘤细胞分泌的大量单克隆免疫球蛋白出现于血中引起血液黏度增高及凝血因子功能障碍，而过量轻链自肾脏排泄引起肾脏损害，轻链沉积于组织器官造成淀粉样变性损害，而同时正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白合成受到抑制，使机体免疫力减低，易招致继发感染。
二 多发性骨髓瘤的检查/诊断
1、多发性骨髓瘤如何诊断
需结合骨髓涂片检查中的骨髓瘤细胞百分比、血或尿中的M蛋白量、X线检查的溶骨性损害等指标结合患者临床表现进行诊断。
一般骨髓中浆细胞增多(>30％)、血或尿中的M蛋白量分别大于35g/L或1g/24h、X线检查有溶骨性损害即应考虑多发性骨髓瘤的诊断。
2、多发性骨髓瘤的临床分期标准
临床分期反映病程的早晚，而MM病程的早晚主要取决于患者体内骨髓瘤细胞的总数量(瘤负荷)，当瘤细胞数量有限时不引起临床症状，患者可无察觉，称临床前期，此期一般为1～2年，少数病例的临床前期可长达4～5年或更长时间，当瘤细胞总数量≥1×1011时，开始出现临床症状，随着瘤细胞数量增加，病情逐渐加重，当瘤细胞数量增至相当大时将导致死亡。
3、多发性骨髓瘤的病理分型
(1)IgG型：最常见，约占MM的50％左右，此型具有MM的典型临床表现
(2)IgA型： IgA型约占MM的15％～20％，除具有MM的一般表现外，IgA易聚集成多聚体而引起高黏滞血症，易有高钙血症和高胆固醇血症等特点，
(3)轻链型：其单克隆免疫球蛋白是单克隆κ链或单克隆λ链，而重链缺如，此型约占MM的15％～20％，此型瘤细胞常分化较差，增殖迅速，骨骼破坏多见，肾功能损害较重。
(4)IgD型：、约占MM的8％～10％，除具有MM的一般表现外，尚具有发病年龄相对较年轻，髓外浸润，骨质硬化病变相对多见等特点。
(5)IgM型：、少见，仅占MM的1％左右，除具有MM的一般临床表现外，因其分子量较大(分子量950000)且易形成五聚体而使血液黏滞性增高，故易发生高黏滞综合征是其特点。
(6)IgE型：、此型罕见
(7)双克隆或多克隆型：此型少见，仅占MM的1％以下
(8)不分泌型：此型约占MM的1％，患者有骨髓中浆(瘤)细胞增生显著，骨痛，骨质破坏，贫血，正常免疫球蛋白减少，易发生感染等MM的典型临床表现，但血清中无M成分，尿中无单克隆轻链(尿本-周蛋白阴性)，
4、多发性骨髓瘤的鉴别诊断
本病误诊率很高，患者可因发热，尿改变，腰腿疼被误诊为呼吸系统感染，肾炎，骨病而延误病情。遇到老年患者有肾脏损害的同时还有骨骼疼痛或与肾功能不全并不平行的贫血时（肾性贫血与肾功能不全程度平行），应进行有关骨髓瘤的检查。腰痛是多发性骨髓瘤的主要症状之一，常是患者求医的主诉之一，可能选择普外科，骨科就诊。常被误诊为腰肌劳损，腰椎结核，骨质疏松等疾病，应注意鉴别，此外还应与反应性浆细胞增多症，意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）及其他产生M蛋白的疾病如慢性感染，慢性肝病，自身免疫性疾病鉴别。
5、多发性骨髓瘤的X线检查
X射线检查在本病诊断上具有重要意义，本病的X射线表现有下述4种：①弥漫性骨质疏松：脊椎骨，肋骨，盆骨，颅骨常表现明显，也可见于四肢长骨，②溶骨性病变：呈多发性圆形或卵圆形，边缘清晰锐利似穿凿样溶骨性病变是本病的典型X射线征象，常见于颅骨，盆骨，肋骨，脊椎骨，偶见于四肢骨骼，③病理性骨折：最常见于下胸椎和上腰椎，多表现为压缩性骨折，其次见于肋骨，锁骨，盆骨，偶见于四肢骨骼，④骨质硬化：此种病变少见。
三 多发性骨髓瘤的治疗
1、多发性骨髓瘤的主要治疗方法
化疗是本病的主要治疗手段，新化疗药物的应用和用药方法的改进是近年来本病疗效提高的关键因素。对于年龄<65岁，拟进行造血干细胞移植的患者，VD方案（硼替佐米+地塞米松）是目前移植前标准的诱导治疗方案。其他以硼替佐米为基础的诱导化疗方案PAD（硼替佐米+阿霉素+地塞米松）,VDD（硼替佐米+脂质体阿霉素+地塞米松）,VTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）也显示了较好的疗效。诱导治疗4疗程，达到部分缓解或更好疗效者，进行干细胞动员采集。
对于>65岁，体质虚弱或自身选择等原因不能接受干细胞移植的病人，血Cr>176mmol/L者推荐VAD，TD，PAD，DVD方案。对于血Cr<176mmol/L者推荐MP加新药的方案MPT（美法仑＋泼尼松＋沙利度胺）,MPV（美法仑+泼尼松+硼替佐米）或MPR（美法仑+泼尼松+雷利度胺）。
2、反应停类似物治疗多发性骨髓瘤
反应停是近些年来运用于多发性骨髓瘤治疗的非细胞毒药物，已成为骨髓瘤重要的治疗用药之一。其抗肿瘤机制还不完全清楚，主要有以下几个方面：1抑制血管新生2可能直接抑制骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞的生长3改变粘附因子从而使骨髓瘤细胞粘附于基质细胞的粘附分子受损。4通过抑制IL-6，TNF―α等细胞因子而进一步影响肿瘤微环境间的关系。5刺激T淋巴细胞（主要是CD8+细胞）调节免疫系统。
3、多发性骨髓瘤治疗应注意的问题
1）、无症状骨髓瘤或D-S分期1期患者可以观察，每三个月复查一次。
2）、有症状的骨髓瘤或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。
3）、年龄<65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。
4）、适合临床试验者，应考虑进入临床试验。
4、多发性骨髓瘤的常见治疗方
（1）治疗 支持治疗在本病的治疗上占有重要地位，不容忽视。
（2）化疗 化疗是本病的主要治疗手段，新化疗药物的应用和用药方法的改进是近年来本病疗效提高的关键因素。
（3）放射治疗 放射治疗适用于不宜手术切除的孤立性骨浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤的治疗，同时也是减轻局部剧烈骨痛的有效治疗手段。
（4）手术治疗 当胸椎或腰椎发生溶骨性病变使患者卧床不起并可能因发生压缩性骨折而导致截瘫时，可以进行病椎切除，人工椎体置换固定术，成功的手术将使患者避免发生截瘫，在一定程度上恢复活动能力，提高生命质量。
（5）造血干细胞移植 化疗虽在本病取得了显著疗效，但未能治愈本病，目前异基因造血干细胞移植是唯一能治愈多发性骨髓瘤的有效手段。
5、多发性骨髓瘤的化疗注意事项
1、胃肠道反应是最常见的症状，大部分化疗药物使用后都会出现不同程度的恶心、呕吐、纳差，有部分会出现腹痛、腹泻，甚至肠粘膜坏死、穿孔。因此给予高热量、高蛋白、高维生素、清淡易消化饮食为原则。呕吐剧烈者应嘱咐增加口入液量，必要时可静脉补液。
2、观察化疗药物补液：应注意保护血管，严禁药物外渗，每次滴注前先用0.9％NS冲管，使用后也需NS冲管。
3、骨髓抑制是最严重的不良反应，应严密观察患者皮肤、口腔、牙龈、等有无出血点，还要观察大小二便颜色及量，是否有出血的情况，并且一周监测血常规2次(按病人情况而定)。
4、要注意药物的副作用，部分化疗药物可致末梢神经炎、手足麻木感、甚至还会引起心肌及心脏的传导损害，应定期监测心电图。
5、因化疗药物副作用一般较大，会影响病人的治病信心，护士应联同家属关心病患，多给予其观看成功的病例或是不定期进行交流，并随时了解病人的需要，以减轻病人的心理负担及增加其治病的信心，平常需注意观察病人的情绪，严防自杀等威胁生命的情况出现。
6、多发性骨髓瘤的疗效标准
多发性骨髓瘤的疗效标准包括1严格完全缓解（sCR）2完全缓解(CR) 3接近完全缓解(nCR)4 非常好的部分缓解(VGPR) 5 部分缓解(PR) ，6疾病稳定，进展，7缓解后复发等
7、难治性多发性骨髓瘤的治疗
难治复发性多发性骨髓瘤的治疗是复杂的，其治疗策略包括发展与细胞毒药物无交叉耐药性的化疗方案及寻找新的影响骨髓瘤细胞增殖，凋亡，微环境及信号传导途径的药物。前者较成功应用于难治复发骨髓瘤的药物或方案有氟达拉滨，去甲柔红霉素等药物或由其组成的方案，后者有蛋白酶体抑制药硼替佐米等，目前它们是临床治疗难治复发骨髓瘤的新一代代表，使骨髓瘤的治疗有了新的突破。最合适的难治复发的处理方案必须根据病人的个体情况来制定，如病人的复发时间，年龄，以前的治疗，骨髓功能状况和其他临床请况等。
四 多发性骨髓瘤的症状
1多发性骨髓瘤的临床表现
多发性骨髓瘤的临床表现多样。
（1）骨质损害是多发性骨髓瘤特征性的 临床表现之一，表现为骨痛，溶骨性损害，弥漫性骨质疏松或病理性骨折
（2）贫血及出血倾向，贫血一般发生缓慢，贫血症状多不明显，出血倾向也不少见，多表现为黏膜渗血和皮肤紫癜
（3）感染，以呼吸系统感染如咽部,肺部多见
（4）肾脏损害，有一半患者早期即出现蛋白尿，血尿，管型尿
（5）高粘滞综合症，表现为头痛，头晕，耳鸣，眼花，视力障碍，皮肤紫癜，鼻出血，手足麻木，下肢有不易愈合的溃疡等。
2、多发性骨髓瘤的早期症状
骨痛常是早期和主要的症状，其中以腰骶部最常见，其次是胸痛，肢体和其他部位疼痛，早期疼痛较轻，易误诊为风湿病，类风湿关节炎，肋软骨炎等。有一半患者早期就出现肾脏损害，如血尿，蛋白尿，管型尿等，另外，呼吸和泌尿系感染也较常见。
3、非分泌型多发性骨髓瘤的特点
非分泌型多发性骨髓瘤（Nonsecretory Multiple Myeloma，NSMM）是多发性骨髓瘤的一种变异型，自1958年报道第一例非分泌型多发性骨髓瘤以来，已有不间断的病例报告，但总体情况本病仍比较少见，约占多发性骨髓瘤的1％~5％左右。非分泌性多发性骨髓瘤可分为两种亚型：一种是瘤细胞合成免疫球蛋白的基因发生突变，不能合成免疫球蛋白，称为不合成型或非产生型；另一种是瘤细胞的分泌功能发生障碍，虽有免疫球蛋白合成，但不能分泌出瘤细胞外，称为合成但不分泌型或产生型多发性骨髓瘤。两种亚型的临床表现、治疗和预后相同。但肾功能损害较轻。
五 多发性骨髓瘤的诊断/治疗误区
一、减少多发性骨髓瘤误诊的方法
以MM中老年多见，骨痛为MM最常见症状，接诊此类患者应及时行X线或CT检查，如有骨质破坏需完善血清蛋白电泳及尿M蛋白、轻链检查。对骨痛伴贫血或反复感染及血红细胞沉降率增快者，应考虑恶性肿瘤骨转移、结核或MM的可能。若X线检查存在溶骨性病变或广泛骨质疏松、有高浓度免疫球蛋白或单克隆轻链、骨髓中形态异常浆细胞>15％，3项中有2项阳性，即可排除其他疾病而诊断为MM。
二、多发性骨髓瘤为何容易误诊
MM临床表现复杂多样，患者多以某一系统病变就诊，临床医生对其认识不足，忽视鉴别诊断，易误诊为常见病、多发病。对病理性骨折主观臆断，存在思维偏差，分析病情缺乏整体观念，孤立地对待某一临床症状或医技检查，忽视其他表现，致误诊。过分依赖医技检查，未结合临床表现进行综合分析造成误诊。骨髓穿刺对MM诊断具有决定性意义，但部分医师忽视了MM骨髓病灶呈局灶性、结节性的分布特点(尤其初期)，满足于1或2次骨髓穿刺良性结果，而盲目排除MM诊断。
三、恶心呕吐：竟是多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤主要浸润骨髓软组织，它能产生异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常。其各种各样的临床首发症状可能与骨髓瘤细胞成熟程度不同，浸润血、骨髓、肾组织时间、范围不同有关。在少数患者中，可能并不会见到骨髓瘤的常见临床表现，也可能以恶心、呕吐为首发症状，当然，这种情况非常少见，但也不能忽视。故在临床上，只要中老年患者，有贫血和蛋白尿，均应行骨髓穿刺检查，有时还应多部位穿刺。这样就能尽早的诊断，使患者得到及时的治疗，提高其预后。
四、当心：多发性骨髓瘤的身体信号
多发性骨髓瘤常以腰背痛及全身骨痛为首发表现，主要为腰椎压缩性骨折，肾功能损害、贫血是常见临床症状，另外也可见到发热、尿多、乏力、恶心、呕吐、腹泻等各种临床症状。当感觉身体不适时，应及时到医院就诊，进行初步检查，以排除多发性骨髓瘤的可能。
五、打个喷嚏就骨折 警惕多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤是浆细胞增生性恶性肿瘤，老年人发病率高，多发性骨髓瘤最常见的并发症是骨折，患者常以骨痛为早期临床症状。多发性骨髓瘤会造成骨骼严重破坏，而且，多发性骨髓瘤患者多为老年人，本身就存在骨质疏松，更容易发生骨折。患者在重体力或较重体力劳动，很容易导致严重破坏的骨骼断裂，发生骨折。打喷嚏时，可能会对骨质疏松的骨骼造成冲击，导致骨折，如果打喷嚏后，自觉骨骼疼痛，持续不能缓解，就应该警惕骨骼问题，排除发生多发性骨髓瘤的可能。
六、多发性骨髓瘤：降低误诊率是首要
多发性骨髓瘤好发于中老年病人，占所有恶性肿瘤的1％，占血液系统肿瘤的10％，随着人口的老龄化，发病率逐年上升。由于多发性骨髓瘤临床表现多种多样，当临床出现骨痛、腰痛、贫血、乏力等症状时，患者往往去骨科、肾内科、神经科就诊，而很少首诊在血液科，因而常常会出现误诊，初期误诊率高达70％。由于多发性骨髓瘤是一种很难治愈的疾病，危害性极大，早期诊断，早期治疗对延长患者生存期又重要意义，是提高多发性骨髓瘤治疗效果的重要措施。
七、老人腰痛慎防多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤细胞浸润并分泌破骨细胞激活因子，导致溶骨性损害，2/3以上患者以骨痛为主要的首发症状，常见于胸部和腰背部，随活动而加重；受累的骨骼
局部可隆起，按之有弹性或声响，易发生病理性骨折，引起神经根或脊髓压迫。老年人出现腰痛症状不能仅认为是骨质增生或椎间盘疾病而忽视，应及时就诊检查，防止多发性骨髓瘤的漏诊。
八、多发性骨髓瘤隐藏在哪里
患者多发性骨髓瘤细胞时恶性浆细胞在骨髓内大量堆积，成灶性分布。恶性细胞会引发破骨细胞活化，伴随着骨骼外部的骨皮质被破坏，引发骨骼疼痛的症状，也可浸润到骨髓外或骨骼附近的组织，形成髓外浆细胞瘤。多发性骨髓瘤经治疗后，大量恶性细胞被杀灭，成骨细胞可修复骨破坏部位，但修复过程缓慢，故判断骨骼治疗效果可每6月拍X 线片一次。
九、老人骨痛警惕多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤细胞会浸润并破坏骨骼组织，形成溶骨性损害，骨骼被破坏后，骨膜内的感觉神经会将信号传导至大脑，人们就会感觉到疼痛。骨痛是多发性骨髓瘤最常见的首发症状，常见于胸部和腰背部，随活动而加重。由于多发性骨髓瘤多发生于老年，因此，老年人如感觉到骨骼疼痛，应警惕是否发生了多发性骨髓瘤，及时就诊检查。
十、多发性骨髓瘤扰乱血液系统
多发性骨髓瘤细胞再骨髓内异常增殖，浸润，导致正常的造血空间减少，正常造血受到抑制；骨髓瘤细胞分泌的一些因子也抑制造血，使红细胞、白细胞和血小板生成减少，会导致机体出现贫血、出血和感染。多发性骨髓瘤患者肾功能减低，促红细胞生成素分泌减少，也会影响红细胞的生成。骨髓瘤细胞分泌的异常单克隆球蛋白（M蛋白）可包裹在血小板表面，影响血小板的功能。血清中的M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚体，使血液粘滞度增高。M蛋白分泌增多，而正常的免疫球蛋白分泌减少，也是感染发生的原因。
