COPD中MMP-9/TIMP-1的不平衡与气道重塑之间的关联性

　　摘要： 慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)是一种常见的慢性呼吸系统疾病，其特征是持续存在的气流受限。其病理机制目前并未完全阐明，研究表明其与多种炎性细胞和炎性介质有关, COPD气道重塑很大程度上是由于蛋白酶和抗蛋白酶不平衡引起的。本文就MMP-9/TIMP-1与COPD气道重塑的关系进行阐述，认为MMP-9/TIMP-1失衡与COPD的发生发展密切相关。以MMP-9、TIMP-1为作用靶点，调节MMP-9/TIMP-1的平衡，为临床治疗COPD及COPD气道重塑修复的新药开发提供新的思路和途径。
　　关键词：MMP-9； TIMP-1；  COPD；  气道重塑
　　COPD是一种常见的慢性呼吸系统疾病，其特征是持续存在的气流受限。由于其患病人数多，死亡率高，而受到广泛关注。COPD症状表现为气道、肺血管、肺实质出现慢性炎症，由此造成气道壁反复损伤修复，最终出现了气道重塑。炎性细胞、炎性介质会引发慢性炎症，而气道重塑很大程度上是由蛋白酶和抗蛋白酶失衡引起。其中MMP-9及TIMP-1是目前的研究热点。故本文将从MMP-9/TIMP-1的失衡探讨COPD气道重塑的病理机制,为临床治疗COPD及COPD气道重塑修复的新药开发提供新的思路和途径。
　　1、蛋白酶/抗蛋白酶失衡
　　蛋白酶/抗蛋白酶的动态平衡是保证肺组织正常结构免受损伤的主要因素。肺泡壁破坏的详细机制目前还不完全清楚，但蛋白酶的溶解活性超过了抗蛋白酶的抑制活性是其主要原因之一。蛋白酶增多或者抗蛋白酶缺乏或相对减少，都可能造成蛋白酶和抗蛋白酶比例失调，从而损害肺部组织。研究表明MMP对于ECM会造成严重破坏。
　　2、MMP-9
　　MMP是结构上依赖于锌离子和钙离子的蛋白酶家族，它对ECM有很强的降解作用。MMP还能对其他介质活性进行水解修饰，其中有些膜结合过程将间接调节炎症过程。目前MMP家族已分离鉴别出26个成员，根据其结构特点及其对作用底物敏感性的不同，将其分为经典型和新型。经典型包括间质胶原酶、明胶酶、间质溶素、和弹性蛋白酶，新型包括分泌型MMP、膜型MMP，另有其他MMP尚不明确其作用，其中明胶酶B（MMP-9）和明胶酶A(MMP-2)是参与慢性支气管炎、哮喘和COPD气道重塑的主要酶类。明胶酶主要是降解一些基底膜物质，对于细胞免疫、肿瘤转移、组织炎症、纤维化等作用环节具有重要影响。其中MMP-9 的分子量最大，其正常基因特点表现为能够维持、调节组织正常功能。MMP-9在很多细胞中都有存在，像肿瘤细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、成纤维细胞等。MMP-9能降解气道和肺的ECM和基底膜，参与其重构及炎细胞趋化，在COPD的发病中占重要地位。有研究发现在COPD患者BALF和气道活检组织中均发现MMP-9增高。
　　3、MMP-9与TIMP-1
　　TIMP是一种天然MMP抑制剂。一般来说，ECM降解作用和合成作用是相互平衡的，ECM内部环境稳定取决于MMP和TIMP两者平衡。TIMP通常按照1:1摩尔比例来结合MMP，形成MMP-TIMP化合物，从而防止MMP融合底物，抑制MMP活性，形成体内调节MMP的内生性系统。TIMP 有五种亚类，TIMP-1的活性是最强，并且能够特异性的抑制 MMP-9 的活性。TIMP 同时有细胞生长因子的作用，能够沉淀ECM，削弱ECM降解反应，这是气道纤维化的一个重要表现，表明气道重塑已经发生。TIMP-l还被认为作为一种转录抑制剂来抑制MMP基因转录，如TIMP-l的表达失常,会导致基质成分合成和降解失衡。TIMP数量小于MMP数量，造成TIMP对MMP的抑制作用下降，MMP变得更加活跃，造成ECM降解反应加快。
　　4、MMP-9/TIMP-1与COPD气道重塑的关系
　　气道重塑会使得气道内壁变厚，缩小气管空间，增加了气道内部阻力，阻碍正常呼吸，甚至会引发COPD。之所以会出现气道重塑，一个重要原因就是ECM沉淀作用和降解作用不平衡，而MMP-9对于ECM沉淀、降解具有重要影响，也是引发COPD气道重塑的重要因子。COPD炎症主要是由一些炎症细胞引起的，特别是巨噬细胞影响最为明显。在MMP-9作用下，肺泡巨噬细胞会产生能被脂多糖和IL-1β等刺激，造成MMP-9表达过度，直接影响ECM降解作用、组织重塑和炎症反应。通过对慢阻肺患者血清中MMP-9和TIMP-1含量研究发现在慢阻肺患者血清中MMP-9和TIMP-1含量显著高于健康人，MMP-9/TIMP-1则低于正常人，且该比值与FEV1呈正相关。COPD患者血清中的MMP-9、TIMP-1和IL-8之间存在正向关联性，而和IL-2之间存在负向关联性，说明当炎症加深时，MMP-9数量增加，TIMP-1数量减少，肺组织受到MMP-9的破坏越严重，TIMP-1对于损伤气道的重塑作用被削弱。在COPD急性发作期患者血清MMP-9的浓度明显升高，且MMP-9、TIMP-1浓度及MMP-9/TIMP-1比率与气道阻塞程度呈负相关，当MMP-9多于TIMP-1时，说明气道壁发生了炎症，当MMP-9少于TIMP-1时，说明气道壁开始修复。这些研究都表明MMP-9/TIMP-1失衡是引起COPD的一个重要机制。
　　MMP-9/TIMP-l比值失调,引起ECM代谢紊乱,胶原过度沉积于气道壁使其增厚,平滑肌增生,导致管腔狭窄纤维化,最终造成气流阻塞不完全可逆的典型COPD气道重塑病理基础。
　　5、展望
　　MMP-9/TIMP-1失衡与COPD气道重塑的发生发展密切相关。目前在中西医调节二者平衡方面均取得了很多成果，但现在还没有掌握MMP-9/TIMP-1平衡原理。为此本文提出假设：1、MMP-9多于TIMP-1，气道壁发生炎症。可能由于MMP-9增加，或TIMP-1减少，表明气道壁有炎症反应没有修复；或TIMP-1值升高幅度小于MMP-9值的升高幅度，说明气道壁炎症反应和修复作用同时进行，但以炎症反应为主。2、MMP-9少于TIMP-1，气道壁开始修复。可能由于MMP-9值下降，TIMP-1值不变或升高，表明气道壁有修复没有炎症反应；或MMP-9值升高幅度小于TIMP-1升高幅度，表明同时有组织修复及炎症反应，但已修复为主。若能研究清楚MMP-9及TIMP-1平衡的调节机制及气道壁炎症反应和修复与MMP-9/TIMP-1值的关系，则可以针对性调节其平衡点，从而有效干预气道壁的炎症反应及促进修复。通过对MMP-9、TIMP-1的深入研究，能更好地阐明COPD气道重塑的发病机制，同时能够以MMP-9、TIMP-1为作用靶点，调节MMP-9/TIMP-1平衡，以达到预防作用。在COPD患者血清中检测MMP-9的水平，能够帮助分析患者发病机制的研究，寻找理想的MMP-9的调节药物对于COPD的防治至关重要。