非酒精性脂肪性肝病的若干临床关注问题
曾民德 茅益民
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是遗传-环境-代谢应激相关性肝病，包括单纯性脂肪肝（NAFL）及由其演变的脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化。NAFLD可以是一个独立的疾病，但更多见的还是全身性疾患在肝脏的病理过程，2004年世界胰岛素抵抗（IR）研讨会把NAFLD列入构成代谢综合征（MS）的主要条件，MS的其他组分包括内脏型肥胖，糖尿病，高脂血症和高血压等。目前，NAFLD的患病率在西方发达国家约20%~30%， 在亚太和北美国家约12%~24%。NAFLD因其具有高患病率、低龄化发病趋势、慢性进展性经过、与其他慢性肝病的关联、对心血管事件发生的影响等特点，越来越显示其临床重要性。上海仁济医院消化内科茅益民
一、 对NAFLD病因的认识
2002年美国胃肠病学会（AGA）建议按病因与组织学改变的关系规范脂肪性肝病（FLD）的命名，其病因包括酒精、IR、药物、毒物、脂质紊乱、减重、特发性等。其后普遍把与IR和遗传易感性有关的NAFLD病因称为原发性，而由许多环境因素和先天性代谢性疾病引起者称为继发性。有些作者相应的提出了新的脂肪性肝炎的病因分类，包括NASH、酒精相关性脂肪性肝炎（AASH）、病毒相关性脂肪性肝炎（VASH）、药物相关性脂肪性肝炎（DASH）、代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）等。
近年来的研究表明，约10%~20%的NAFLD并无IR，约50%的NAFLD未完全符合MS的诊断标准，20%以上的NAFLD原因不明。Angulo等在144例经病理证实的NASH患者中，发现有29%既无肥胖也无糖尿病，且血脂正常。不少作者强调，应从遗传易感性和环境因素中积极探索相关危险因素，它们可出现在非肥胖非糖尿病患者，并先于IR出现，其中包括脂肪组织分布的代谢失调、餐后高脂血症、先天性/获得性线粒体功能不全、与小肠细菌过度繁殖和TNFα相关的萌芽状态、铁过负荷、低氧血症、不伴IR的感染和内分泌疾病等。鉴于儿童和青少年NAFLD患病率不断升高，也应注意潜在的先天性代谢紊乱，诸如脂质和脂肪酸紊乱、碳水化合物紊乱、氨基酸紊乱、胆汁酸合成缺乏病、过氧化物酶体紊乱、蛋白质折叠紊乱（α1AT缺乏）、RNA加工紊乱、wilson病等均可出现FLD。
二、 发病机制及自然病程
Day等于1998年提出的二次打击理论目前仍然是解释NAFLD发病机制的基调。首次打击由IR和脂肪酸（FA）代谢紊乱引起脂肪肝，Dounelly等研究提示，NAFLD肝内FA蓄积形成三酰甘油（TG）60%来自脂肪组织的非酰化FA，25%来自肝内脂肪生成，15%来自饮食；二次打击在IR基础上，由氧化应激、线粒体功能不全、细胞因子及营养改变等诱致NASH及肝硬化的发生，此阶段肝内TG/FA比值下降伴总多不饱和FA和游离胆固醇增加。磷脂酰胆碱下降，FA通过适应性非氧化途径产生的糖脂毒性促进MS的发生。
McCullough等报道，17%的NAFL在5~10年发生NASH，后者10~15年内肝硬化发生率为15%~25%。Angulo等对257例NAFLD随访3.5~11年，其中54例再次肝活检，发现13%的患者病变缓解，59%病变稳定，28%呈进展性肝损害及肝硬化。近年来长时间随访连续肝活检观察NAFLD进程的报道增多，其结果相差不大，在3~20年内约20%的患者病变改善，50%病变稳定，30%病变呈进展性。NAFLD伴发MS与病程及病变程度有关，约50%~80%的NAFLD存在符合WHO对MS的诊断标准，NASH患者较多见，Hsiao等对16486例NAFLD观察其脂肪肝的严重度（B超）和MS危险因素的相关性，结果发现重度脂肪肝者MS的发生率明显高于轻度脂肪肝者。EUsteat等对129例NAFLD患者定期随访13.7年，其中NASH71例，肝硬化4例，结果19例死亡中，肝病相关死亡发生率为2.8%，而心血管疾病死亡的发生率则高达15.5%
三、 NAFLD与其他慢性肝病的关联
1． NAFLD与酒精性肝病（ALD） 两病的病理改变类似，有时很难区别。确认饮酒史和饮酒量对判别两病起关键作用。意大利的前瞻研究和荟萃分析表明，饮酒量30g/d为ALD发生的危险阈值。诊断ALD的饮酒量在中国为男＞40g/d 、女＞20g/d；亚太地区为男＞60g/d 、女＞40g/d；美国农食品指南（ADG）为男＞62.5g/d 、女＞60g/d 。排除NAFLD的饮酒量在中国和亚太地区为男＜140g/w 、女＜70g/w；西方国家为男＜210g/w 、女＜140g/w 。ALD的饮酒史一般超过5年，但有报道80~160 g/d 2周左右就可出现酒精性脂肪肝。过度饮酒、肥胖、过度饮酒伴肥胖可使FLD患病风险分别增加3.6、11.6和17倍。饮酒量≥50 g/d可增加肥胖，而125~250 g/w则可增加糖尿病患病率。最近Bedogni等报道，对一组排除HBV和HCV的可疑肝病患者随访平均8.5年，酒精摄入每增加20 g/d，脂肪肝发病率增加17%，病死率增加10%。
2． NAFLD与慢性丙型肝炎（CHC） 约40%~86%的CHC患者有肝细胞脂变，大致有两种类型，一种为病毒性脂肪肝，由HCV基因3型病毒蛋白尤为核心蛋白直接作用引起（CHC-3）；另一种为代谢性脂肪肝，主要见于感染HCV基因Ⅰ型和Ⅳ型病毒者（CHC-1、CHC-4），由IR及MS相关因素引起。Bedossa等报道了对278例CHC合并NAFLD的前瞻研究结果，单有CHC者为57%，CHC+脂肪肝者为34%，CHC+NASH者为9%。CHC发生伴脂肪肝/NASH的预期因子在CHC-1和CHC-4为HOMA-IR和TG水平增高，HDL-C水平下降；在CHC-3则为AST水平增高。并发NAFLD可能在下列4方面影响CHC病变：①MS组分及其发生率增高；②40%的CHC+NAFLD患者纤维化加剧，年龄和ALT水平是其独立预测因子；③对病毒治疗持续应答反应（SVR）低下，CHC-1的SVR明显低于CHC-3（39% VS 72%）；④增加肝细胞癌（HCC）发生的危险性，肝脂变与HCV相关HCC术后复发有关，肝脂变组术后1、3、5年复发率为19%、76%、92%；而非肝脂变组则分别为12%、52%和60% 。
3． NAFLD与慢性乙型肝炎（CHB） Lin等对我国台湾地区5406例成人观察HBV携带者（HBVC）与超声诊断脂肪肝（SLF）对肝损伤的影响，HBVC患病率为25.1%、SLF为33.4%、HBVC+SLF对肝损伤的协同指数为1.4，男性和超重是独立影响因素。我国若干城市报道CHB+NAFLD患病率约15%~20%，与年龄相关，超声与病理诊断符合率约65%，约半数患者有血脂紊乱改变。最近Bondini等报道对153例CHB合并NAFLD患者进行前瞻临床病理研究结果，单独CHB者占68%，CHB+NAFL为19%，CHB+NASH为13%；CHB与CHB+NAFLD的年龄为42岁 VS 55岁；CHB+NAFLD者其腰围、高血压和血脂紊乱的发生率均明显高于单独CHB者；约40%患者呈进展性纤维化，除与HBV-DNA水平相关外，腹型肥胖也是独立影响因素。
4． NAFLD与药物性肝损害（DILI） 两病有共同病理生理机制，均有在线粒体功能不全，氧化应激及CyP2E1表达增高。肥胖和糖尿病均可为DILI的独立危险因素，而DILI是继发性NAFLD的常见成因。药物性脂肪肝较糖尿病引起的NAFLD更接近于ALD，且常发现磷脂沉积。肝脂变常是DILI的早期病理表现，混杂于DILI的肝细胞损伤型、胆汁淤积型及混合型之中，但它成为DILI独立病变类型的发生率较少见，一般＜2%。小泡型肝脂变类常见急性病变，大泡型则以慢性病变多见。最近Farantino等报道了NAFLD患者发生急性DILI的前瞻研究，174例CHC VS 74例NAFLD，急性DILI的发生率2.4%，较CH高4倍，中央腹型肥胖和NAFLD均是独立危险因素，引起急性DILI的药物包括降压药、抗血小板凝聚药、抗生素、非甾体抗炎药、质子泵抑制剂。鉴于减肥药、胰岛素增敏剂、降脂药、降压药、抗痛风药等NAFLD的常用治疗药物可诱致DILI，临床需引起警惕。
四、 NAFLD与心血管疾病（CVD）的危险性
1． NAFLD的颈动脉粥样硬化的重要性 近来报道，NAFLD与CHC、CHB及健康对照者相比，在经校正年龄、性别、BMI、IR和MS其他成分后，内皮功能试验的肱动脉介导的血管舒张（FMV）明显下降；而作为早期动脉粥样硬化可靠指标，反映血管壁脂肪浸润，纤维脂肪或纤维钙化病变的颈动脉内中膜（IMT）明显增厚，作者强调NAFLD与早期动脉粥样硬化的强相关超过其与MS其他表型的相互关系。Perseghin等对21例新诊断的年青非糖尿病患NAFLD者与21例匹配的健康者，通过MRI和MRS检测肝内脂肪含量、心外膜脂肪含量及作为心肌能量代谢标志的磷酸肌酸（Pcr）/ATP比值，结果发现NAFLD患者肝脂肪含量增加伴心外膜脂肪含量增加，Pcr/ATP比值明显降低，心脏可在无其他形态和功能改变的情况下，早期即出现左心室能量代谢异常。NAFLD患者10年预测心血管事件的可能性增高，且CVD的危险性先于肝功能衰竭。通过定群随访NAFLD并与对照组进行比较，发现NAFLD患者生存率低于对照组主要是由于其CVD死亡率更高。
2． NAFLD作为CVD的独立危险因素 NAFLD独立于其他传统的危险因素影响CVD的发生，其可能病理生理机制包括：①IR：肝性IR加重系统性和心脏IR；②脂谱及其分布异常：肝脏和心脏是内脏脂肪动员的首过器官，肝脏脂肪含量可作为脂肪异位至心脏来源，且有共同的脂肪毒机制；③氧化应激：自由基及oxLDL的产生招致内皮损伤，影响血管壁斑块稳定性并促使易损斑块破裂；④低度炎症状态：NAFLD的肝脏和脂肪组织可释放炎症因子及其他介质，影响血管壁和心肌代谢；⑤其他：如餐后高脂血症、脂联素水平低下等。
五、 NASH相关的血清学标志
1． 肝细胞凋亡和损伤标志 ①ck-18：为半酰天冬酶（caspase）产生的细胞角蛋白片段，以cutoff值380U/L诊断NASH的特异性为94%，敏感性为91%；②ALT、AST、GGT：ALT升高诊断NASH的敏感性仅40%。在CHC-3和CHB患者已观察到AST升高教有价值。在NASH患者更重视AST/ALT比值（AAR），ALT和AST升高虽都可能是损伤肝细胞释放，但AST升高也与窦状隙细胞廓清障碍有关，NASH的AAR可＞0.8，但＜2，这与ALD不同。GGT为膜结合酶，其水平持续增高可反映IR，与高TG血症及糖尿病的存在有关。
2． 氧化应激标志 ①oxLDL、硫氧巴比妥酸反应物（TBARS）、环氧还原蛋白（TRX）水平增高可见于部分NASH患者，但未广泛验证；②丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、还原型谷胱甘肽（GSH）、氧化型谷胱甘肽（GSSG）、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-PX、谷胱甘肽转移酶（GST）等水平改变，未能观察到一致的研究结果，缺乏临床评估价值。
3． 炎症标志 ①TNFα/IL-6水平增高，脂联素水平下降；②超敏丙反应蛋白（hsCRP）水平增高；③ cc-超化因子配体-2（ccl-2）/单核细胞超化蛋白-1（MCP-1）比值增高，这3项检查有助于区别NASH与NAFL。
4． 与IR/MS相关标志 ①IL-6、CRP、GGT水平增高；②视黄醇结合蛋白-4（RBP-4）、抵抗素（Resistin）水平增高；③酰基化刺激蛋白（ASP）增高与IR及TG改变相关；④同型半胱氨酸血症与IR及CVD危险因素相关；⑤硫化脱氢表雄酮（DHEA）水平低下与胰岛素敏感性、氧应激及纤维化生成相关。
5． 肝纤维化标志组合 ①BAAT：BMI、年龄≥50岁、ALT≥2ULN、TG≥1.7mmol；②Fibrotest:α2巨球蛋白、肝珠蛋白、GGT、APOA1、胆红素；③欧洲肝纤维化组合模式：透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原肽、基质金属蛋白酶抑制物-1；④HA评分系统：年龄、BMI、AAR、糖尿病、HA；⑤三联评估模式：脂联素、IR、IV型胶原-TS；⑥NAFLD纤维化评分系统：年龄、BMI、血小板计数、白蛋白、AAR、高血糖。
六、影像学评估
1．脂肪肝程度 超声、CT和常规MRI仅在肝细胞脂变＞33%时敏感，H1-MRI可检测出肝脂肪含量＞5%ww的病变。Lindon等新近提出超声诊断脂肪肝的评估系统，认为从肝回声质地、回声穿透性和横隔可见性、肝血管结构的清晰性予以量化评估，有助于判别脂肪肝的轻、中和重度。
2． 瞬时弹性超声（Fibroscan）检查肝硬度 KeHeber等报道，F0-F1的肝硬度KPa平均值为6.9，F2-F4则为18.8，以KPa值为10作为＞F2的cutoff值，其敏感性为88%，特异性为72%。Fukuzawa等也报道，F1和F2的KPa平均值6.8~8.4，F3和F4为35.4~59.1，F1-2与F3-4有明显差异。
3． 内脏脂肪（VF）聚积 通常以VF面积100cm2作为判定中央性肥胖标准，但中国人即使BMI为18~25kg/O时也易发生VF聚积，VF面积达80 cm2时MS患病率与中央性肥胖相似。
4． IMT增厚 IMT≥1.1L为早期动脉硬化征象，且IMT的增厚与肝纤维化程度密切相关。
七、组织学评分系统
1． Kleiner等的NAFLD组织学评分系统 由14项组织学指标构成，其中肝细胞脂变（0~3分）、气球样变（0~2分）、小叶内炎症（0~2分）、纤维化（0~4分）有半定量计分，另9项以“有”或“无”表示。为评估短期可逆性肝损伤特别是临床治疗后改变，把不含纤维化指标的其他3项量化指标（0~8分）作为活动性评分系统，称为NAS，NAS 0~2分可排除NASH，NAS 3~4分为可疑NASH，NAS＞5分诊断NASH。
2． Mendler等的NAFLD组织学评分系统 由肝细胞脂变（1~4分）、气球样变（0~3分）、小叶内炎症和坏死（0~3分）、Mallory小体（0~3分）、窦周纤维化（0~3分）及汇管区纤维化（0~6分）6项指标组成。其活动性评分（AS）包括气球样变、小叶内炎症和坏死、Mallory小体和窦周纤维化4项共计0~12分。此外，依AS的积分和汇管区纤维化程度的计分评估NAFLD的严重度（1~3度）。
八、NAFLD的综合处理
1． 基本原则 ①治前评估以确立NAFLD的诊断，了解病变程度及伴有的MS；②治疗原发基础疾病；③坚持生活方式的干预作为基础治疗；④避免其他肝损害因素，尤为酒精和药物性损害；⑤经基础治疗3~6月仍无效，伴肝功能异常/MS者、肝活检NAS＞5分者、可药物辅助治疗；而终末期肝病者则需考虑肝移植术；⑥治疗监测，评估干预措施的疗效和安全性，并指导后续的治疗，动态观察不仅肝脏病变，还需对MS及其其他代谢危险因素、肿瘤的发生和CVD事件进行监测。
2． 生活方式的干预 包括行为纠正、饮食调整和运动。有报道前瞻研究儿童NAFLD单纯饮食控制和锻炼1年后，IR和NAFL均明显改善。欧洲观察以合理能量摄入和饮食结构、控制饮酒、戒烟、坚持锻炼为主要特点的地中海式生活方式，可使长期遵循的70~90岁老年人的全因及个因死亡率下降50%以上，这与改善内皮功能及炎症指标，降低MS发病率及CVD事件的发生有关。美国NIH等机构建议，饮食中蛋白质占20%、碳水化合物≥50%、脂类≤30%、需氧活动60分/d、每周至少5天是合理的。基础治疗不能偏废，有报道单饮食控制而不锻炼，脂肪肝虽减轻而纤维化可加重。
3． 药物治疗 目前用于治疗NAFLD的相关药物包括胰岛素增敏剂、减肥药、调脂药、降压药、抗氧化剂、细胞保护剂、抗炎细胞因子及肠道微生态调整剂等类别。美国和日本等正在进行前瞻多中心试验观察胰岛素增敏剂与维生素E对NAFLD的疗效。鉴于已观察到胰岛素增敏剂、减肥药、调脂药和降压药等都有潜在诱发线粒体功能损害的不良反应，积极开发线粒体保护剂具有重要意义。目前众多的保肝药能否具有改善线粒体结构和功能的作用也需进一步予以探明。他汀类的应用已引起重现，因其具有调脂、抗炎、抗氧化、免疫调节及改善内皮功能等功效，已有的资料表明他汀类使用可使心血管事件、脑卒中及总死亡率分别降低22%、16%及22%，这对总体改善NAFLD的预后起积极的影响。初步临床研究表明，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）可改善NASH肝组织学的坏死炎症，肝纤维化和铁沉积；改善血清氧化应激标志。肝纤维化标志、TNFα及ALT水平，ARB也有可能是今后拓展应用和研究的一个方向。
九、 结语
自从1980年Ludwig等首次命名NASH并提出其与肥胖和MS有关联以来，与NAFLD相关的疾病谱在不断扩大，对其预后已从良性、可能良性、很可能非良性在不断改观，Poynard等指出，是该认真对待NAFLD的时候了！面对NAFLD对全人类健康的挑战，应多学科共同努力，加强协作研究，进一步发展切实有效的干预措施。临床诊疗中需建立良好的医患关系，提高长期随访的依从性，才能在防治过程中延长患者生命并提高其生活质量。
