什么是难治性复发肝肿瘤的肝移植

　　【摘要】 目的：探讨难治性复发肝肿瘤行肝移植的难点及围手术期处理注意事项。
　　方法：总结2003年9月至2005年6月我科施行的31例肝移植，其中难治性复发肝肿瘤15例（A组），其余16例术前未接受任何有创治疗（B组），分析两组术前治疗情况、术中探查情况、病肝游离时间、无肝期时间、术中出血、输血及止血药物使用情况、手术死亡率、术后肾上腺糖皮质激素的减撤及化疗等情况。
　　结果：A组术中病肝游离时间、无肝期时间明显较B组长，出血、输血量及止血药物的用量均明显大于B组，手术死亡2例均为A组病例。术后存活的肝癌病例均行全身化疗，肾上腺糖皮质激素于3个月内停药，至今有2例肝癌复发及肺部转移，该2例移植前均有肝静脉癌栓。
　　结论：难治性复发肝肿瘤的肝移植较一般肝移植手术难度大，对术者要求更高，术中监护和补充凝血因子极为重要。围手术期抗肿瘤治疗、术后尽早减撤肾上腺糖皮质激素对术后无瘤生存有积极意义。
　　【关键词】肝肿瘤；复发；肝移植；化疗
　　肝癌及部分良性肝肿瘤行手术切除后复发，经各种方法治疗后再无其他有效治疗方法可选择，定为难治性复发肝肿瘤。我科自2003年9月至2005年6月行肝移植31例，其中难治性复发肝肿瘤15例，经统计术中病肝游离时间、无肝期时间、出血、输血量及止血药物的使用量、手术死亡率，发现难治性复发肝肿瘤行肝移植术难度大，风险明显高于其他终末期肝病的肝移植术。经初步探索发现，难治性复发肝肿瘤行肝移植术治疗是唯一有效的治疗方法。
　　１、资料和方法
　　1.1一般资料
　　2003年9月至2005年6月我科施行肝移植31例，其中复发性多发性肝腺瘤1例，Wilson病1例，胆汁性肝硬化1例，肝炎后肝硬化3例，原发性肝癌11例，复发性肝癌14例。诊断依据为临床表现、影像学资料、血清AFP及病理结果。将移植前接受过2次肝切除治疗的1例复发性肝腺瘤及14例经各种治疗后的复发性肝癌纳入难治性复发肝肿瘤组（A组），男14例、女1例，年龄44.5±12.3岁，肝功能ChildA级12例、B级3例。将移植前未接受有创治疗的16例作为对照组（B组），男15例、女1例，年龄46.6±12.5岁，肝功能ChildA级8例、B级8例。将上述病例分两组进行统计分析，一般情况见表1。A组术前接受治疗的情况见表2。
　　1.2治疗方法
　　1.2.1手术方式
　　26例行经典式原位肝移植术，5例行背驮式原位肝移植术。3例放置胆道T型管。两组各有1例行胆肠吻合重建胆道，并放置吻合口支撑管经空肠袢隧道行外引流；
　　1.2.2术前化疗
　　14例肝癌均予卡培他滨1.0口服2/日，持续给药直至肝移植；
　　1.2.3术中化疗
　　无肝期静滴5-氟尿嘧啶0.5，静推丝裂霉素10mg；
　　1.2.4术后化疗
　　术后3周开始全身化疗。肝细胞癌化疗方案为：奥沙利铂85mg/m2+5％GS500ml静滴4小时，液体冲洗管道后推注亚叶酸钙300mg，再静滴5-氟尿嘧啶750mg维持8-10小时，每2周一次，共6次。胆管细胞癌化疗方案为：盐酸吉西他滨1000mg静滴，5-氟尿嘧啶1000mg静推，每周1次，共3次；
　　1.2.5激素减撤
　　肝移植术后第1天静脉注射甲基强的松龙总量200mg，每日递减40mg，恶性肿瘤1周后改口服强的松片每日20mg，2周后强的松片每日15mg，1月后改成10mg，2月后改成5mg，满3个月停用激素，而良性疾病移植后激素用满1年；
　　1.3观察指标
　　比较两组术中病肝游离时间、无肝期时间、出血量及止血药物的用量和手术死亡率；
　　1.4统计学处理
　　两组间计量资料比较采用t检验。
　　2、结果
　　2.1　A组术中探查均伴有广泛的腹腔粘连、严重的侧支循环建立及不同程度的解剖结构改变；
　　2.2　A组术中病肝游离时间为190.7±41.5min，B组为130±13.6min。（p<0.05）；
　　A组术中无肝期时间为104.7±30.8min，B组为76±12.5min。（p<0.05）；
　　2.3　A组术中出血量为8637.3±5311.4ml，B组为2135±706.3ml。（p<0.05）；
　　2.4　两组术中止血药物用量；
　　2.5  A组中有2例于术后1周和3周分别死于急性肾功能衰竭和感染性休克继发多脏器功能衰竭。存活的肝癌患者都完成了或将要进行术后化疗，最长1例已无瘤生存14月余。有2例分别于移植后1月余和2月出现肝癌复发和肺部转移，该2例移植前均有肝静脉癌栓。另1例复发性肝腺瘤未出现肿瘤复发。
　　3、讨论
　　复发性肝肿瘤中绝大多数为肝癌，近来报道肝癌切除术后的5年无瘤生存率仅为10.5％[1]。肝癌的高复发率直接影响到肝癌的预后。复发性肝癌经多次肝切除、肝动脉化疗栓塞和无水酒精注射治疗后疗效越来越差，肿瘤难以控制且肝功能也随之恶化，进一步的治疗成为非常棘手的难题。如今，随着肝移植技术的成熟和普及，肝移植术已成为肝肿瘤的重要治疗手段之一。尤其对于肝功能失代偿的肝肿瘤来说，肝移植已成为首选的治疗方法。Martinez AD等[2]报道肝癌行肝移植的手术死亡率为27.5％，肝癌复发率为18.8％。Figueras J等[3]报道120例肝癌肝移植术后1、3、5年无瘤生存率分别达到83％、72％和60％。但是经过各种反复治疗后的复发肝肿瘤行肝移植的相关报道不多，这可能与此类病例病情复杂、肿瘤多为多发、手术难度大、预后差有关。对这部分病人来说，肝移植是最后唯一有效的治疗手段。
　　本组病例中有15例术前已经过肝切除、肝动脉化疗栓塞、无水酒精注射治疗，肿瘤仍无法控制，其中肝癌的预期生存时间均不超过2个月。作者认为，复发性肝肿瘤的肝移植指征为：（1）肿瘤复发伴肝功能失代偿，无法进行其他有效治疗者；（2）复发肝癌伴门静脉癌栓未侵犯门静脉主干；（3）明确无肝外转移灶；（4）用其他治疗方法不能奏效者。通过术中探查情况及出血量对照可以看出难治性复发肝肿瘤行肝移植的难点有：（1）多次手术、肝动脉化疗栓塞及无水酒精注射致肝周粘连广泛致密，肝功能损害严重，代偿差、门脉压力高，所以游离病肝困难，创面大，出血多，因此A组病肝游离时间明显较B组长，无肝期A组比B组需更多的时间进行创面止血；（2）肝后下腔静脉和第一肝门解剖结构和位置改变易导致术中误伤引起大出血，A组中有1例第二肝门瘢痕粘连致解剖结构不清，在游离肝上腔静脉时剪破下腔静脉侧壁，2分钟内出血1000ml，病人血压迅速降至60/40mmHg，即刻给予两路加压输血，同时食指拇指捏住破口远心端行修补才化解了险情。术中出血量的比较也反映出难治性复发肝肿瘤的手术难度及风险远大于一般肝移植手术，不仅要求术者有娴熟的血管吻合技术，更要有丰富的肝切除经验和坚实的肝脏解剖基础。
　　难治性复发肝肿瘤行肝移植的主要问题是病肝切除难度大，切肝时往往遇到大出血，故经常需大量输血。及时补充各种凝血因子、抑肽酶以改善凝血功能和抑制纤溶亢进尤为重要。凝血酶原复合物及纤维蛋白原是临床常用的止血药物，往往难以获得明显止血效果。而激活的重组凝血因子Ⅶ与组织因子结合激活凝血因子Ⅹ，被激活的凝血因子Ⅹ触发凝血酶原复合物向凝血酶转换，再通过纤维蛋白原向纤维蛋白转换而形成血栓，对控制术中大量渗血有明显疗效。抑肽酶所起的作用是抑制纤溶酶降解纤维蛋白，减少血栓的溶解。这些药物的联合应用能有效减少大面积创面的渗血。由于A组的失血量较多，所以凝血因子的补充也相应较B组多。
　　为了减少肝癌肝移植术后的复发，作者对所有肝癌病例进行了围手术期化疗。术前TACE能否延长肝移植后病人的生存时间目前尚无定论，而且TACE可能造成病肝充血水肿、肝动脉内膜损伤，增加肝移植术后并发症，所以术前不再行TACE而代之以口服卡培他滨。卡培他滨是一种新型氟尿嘧啶药物，对消化道恶性肿瘤有效，给药便利，毒副反应较小。本组病例术前服用卡培他滨后未发现加重肝功能损害。术中无肝期经外周静脉给予氟尿嘧啶及丝裂霉素可以杀灭循环血液中的肿瘤细胞。考虑到大多数复发肝癌术前已行TACE治疗，可能出现肿瘤耐药，所以术后我们选用奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙行预防性化疗。对于病理为胆管细胞癌的病人则用相对敏感的吉西他滨行术后化疗。经上述处理，除2例术后死亡、移植前有肝静脉癌栓的2例复发转移外，其余病人均无瘤生存。
　　Mazzaferre V等[4]报道，肝移植治疗肝癌后3~6个月内停用类固醇制剂肝癌复发率最低。如术后接受长期类固醇治疗，肝癌复发的危险性几乎增加4倍[5]。本组病例的糖皮质激素均早期减量，于术后满3个月停药，仅有2例发生肝癌复发或转移，而且血管癌栓对此有很大影响。
　　难治性复发肝肿瘤的肝移植治疗目前还刚刚起步，远期疗效需进一步观察，各种降低移植后肿瘤复发率的措施也在不断的探索中。作者认为肝移植是难治性复发肝肿瘤迄今唯一有效的治疗方法。