肝癌肝移植术后随访与术后肿瘤复发的防治

　　1、肝癌肝移植概况
　　原发性肝癌包括为肝细胞性肝癌、胆管细胞癌和两者的混合细胞癌。我国原发性肝癌发病率达80/100万，因就诊时大多属中晚期，且80％以上的病人合并肝硬化，实际手术切除率<30％，术后复发率>70％。
　　肝移植术已被世界卫生组织（WHO）宣布为治疗各种肝病终末期唯一有效的手段。肝移植作为治疗肝癌的较为有效的手段，具有彻底根治肿瘤的同时又治愈肝硬化的特点，在肝癌外科治疗上有着传统肝切除无可比拟的优势。然而，术后肿瘤的复发和转移又影响着肝移植术治疗肝癌的疗效，制约着肝移植术在治疗肝癌领域的发展。因此，如何选择合理的病例，降低肝癌移植术后肿瘤的复发成为我国肝移植临床上亟待解决的问题。而由于胆管细胞癌肝移植的效果差，术后复发率高，目前不推荐行肝移植术。
　　对于肝细胞性肝癌肝移植适应症的选择，Milan标准（单个肿瘤直径<5cm；或不超过3个肿瘤，每个肿瘤直径<3cm；无血管侵犯和淋巴结转移）现已被大多数移植中心采用，其术后5年生存率超过70％。1998年，美国国家器官协作网(UNOS)正式将其定为肝癌肝移植患者的选择标准。但是，由于其过于严格，导致众多肝细胞肝癌患者失去了移植机会。因此，不断有新的标准问世。
　　2、肝癌肝移植术后肿瘤复发的预防
　　2.1、术前预防
　　选择合适的适应证是预防肝癌肝移植术后复发的最主要因素。对于已经列入移植等待名单的肝癌患者，如果等待供肝时间过长，可能会因为肿瘤生长而增加一直后肿瘤复发的机会。因而，对估计等待时间超过1个月的患者，为控制肿瘤发展，可选择以下治疗：肝动脉化疗栓塞（TACE）为肝癌患者非手术治疗的常规首选方法；无水酒精注射（PEI）适合于肿瘤≤3cm、肿瘤数目≤3个的患者；射频消融（RFA）适合于肿瘤≤5cm的患者；氩氦刀治疗适合于肿瘤≤5cm的患者。
　　2.2、术中预防
　　手术中的操作、处理对术后肿瘤复发具有显著的影响。手术中应该尽量避免手术操作造成的肿瘤转移和播散。在手术方面，建议采用经典原位肝移植术式，该术式有助于完整切除腔静脉、后腹膜淋巴组织。同时要求严格掌握无瘤原则。术中静脉注射丝裂霉素（MMC）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）或表柔比星（E-ADM）可能对减少术后复发有益。此外，术中甲基泼尼松龙用量可减为500mg。
　　2.3、术后预防
　　除肝移植术后常规处理外，需特别注意免疫抑制剂的使用和术后化疗。免疫抑制剂主要有：他克莫司（FK506）、环孢素（CsA）、吗替麦考酚酯（MMF）、皮质类固醇（激素，需逐步减量，尽早停药）。术后方案是FK506或CsA+ MMF+Pred三联用药，MMF和Pred尽早停药。有些中心尝试用雷帕霉素替代FK506或CsA，尽管有文献报道雷帕霉素和MMF有一定的抗肿瘤作用，但免疫抑制剂的长期使用使得机体免疫力整体下降，对肿瘤的监视和抑制作用的减弱，使得肿瘤易于复发与增长。此外国人肝癌的发生多与乙肝病毒感染有关，移植术后预防乙肝复发措施不够，也是肿瘤复发的基础。
　　术后化疗具有抑制和清除体内可能残存的肿瘤细胞的作用，建议对超过米兰标准、有血管侵犯或镜下癌栓患者使用化疗。下列术后化疗方案供参考：FMC方案（5-Fu，300mg/m2，第1、4天静滴；MMC，10mg/m2，第2、5天静滴；卡铂，200 mg/m2，第3、6天静滴）；FEM方案（5-Fu，300mg/m2，第1～5天静滴；E-ADM，70 mg/m2，第1、8天静滴；MMC，10mg/m2，第1天静滴；）FOLFOX方案（奥沙利铂，150～200mg，第1天静滴；亚叶酸钙，0.2～0.3g，第1天静滴；5-FU，2.5～3.0g，微泵维持32～48小时）。
　　3、肝癌肝移植术后复发的治疗
　　术后定期（早期每月一次，长期每三月一次，两年后可适当延长）行 AFP、肝功能、B 超、CT、胸片、骨扫描等检查对术后肿瘤复发的早期诊断和提高术后复发的疗效至关重要。
　　3.1、肝内复发的治疗
　　复发肿瘤位于一侧肝叶, 特别是单发、无其他禁忌证者可选用复发肝癌切除术；肝脏局部肿瘤复发、排除远处转移、无其他手术禁忌证者, 可考虑再次肝脏移植, 但应特别慎重；TACE适用于肝内多发肿瘤的治疗；PEI适用于直径≤3cm的复发性肝癌；RFA和氩氦刀适用于≤5cm的复发肿瘤。
　　3.2、肝癌远处转移的治疗
　　3.2.1、肺转移:
　　肿瘤局限、无禁忌证者, 可考虑行肺叶切除；无法手术的肺转移灶可考虑放射治疗，口服希罗达化疗可能对部分病人起到缓解肿瘤发展的作用；RFA和氩氦刀治疗可能对肿瘤≤5cm者有效。
　　3.2.2、 骨转移：可采用局部放疗和唑膦酸( zoledronic acid) 药物治疗。
　　3.2.3、 全身多脏器转移: 可在上述治疗的同时选用全身化疗等。
　　4、靶向治疗
　　值得一提的是，分子靶向治疗在晚期肝癌方面取得的进展令人鼓舞，其中最引人注目的是多靶点药物索拉非尼，它能有效抑制肿瘤新生血管形成。临床研究显示，索拉非尼单药( 400 mg, 每天2次) 治疗晚期肝细胞癌患者，部分缓解率2.2％，轻微缓解率5.8％，33.6％的患者疾病稳定≥16周，中位疾病无进展时间4.2个月。另一个分子靶向药物是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗 ，有研究表明予贝伐单抗联合吉西他滨、奥沙利铂治疗，缓解率为20％，肿瘤稳定为27％，中位疾病无进展时间5.3个月。
　　然而，上述肝癌肝移植术后肿瘤复发的防治策略大部分都基于并不十分可靠的临床回顾性分析结果上，均还有待于设计良好的前瞻性多中心临床随机对照实验的证实。只有通过基础与临床的不断深入研究和实践才能真正治疗肝癌乃至全身恶性肿瘤术后复发。