什么是原发性肝癌门静脉癌栓的形成及治疗

　　原发性肝癌（下称肝癌）是我国常见的恶性肿瘤，年病死率仅次于肺癌，位居恶性肿瘤病死率的第2位。影响肝癌预后的重要因素是伴发门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus,PVTT），其发生率高达62.2％-90.2％，如不经治疗大多在确诊3-4个月内死亡。迄今肝癌门静脉癌栓的形成机制和治疗方法尚在进一步探讨中。
　　1、形成机制
　　肝癌主要由肝动脉供血，肿瘤周边的癌细胞及子灶主要由门静脉供血。当肿瘤长大后，周边癌组织可突破包膜向外浸润生长，侵犯血管壁较薄的门静脉分支形成门静脉癌栓。肝小叶中央静脉缺乏结缔组织，易受肿瘤结节及肝硬化结节压迫而闭塞，不能充分回流肿瘤组织的动脉灌注血液，含有癌细胞的输出血流就向门静脉逆流，形成门静脉癌栓。也有学者认为门静脉系统相对低压低流速，脱落的癌细胞经瘤体内动脉-门静脉分流易进入门静脉并形成癌栓。
　　肝癌病人血流流变性改变对门静脉癌栓形成也起到了促进作用。肝癌病人大多合并肝硬变，红细胞变形能力减弱而聚集性升高。这使得血液所携带的癌细胞容易从血管轴心向血管壁迁移，继而形成癌血栓。另外，受到较大或较多肝脏肿瘤的压迫，肝内正常淋巴循环受阻，肝脏微循环瘀滞加重了癌栓的形成。董磊等通过对96例肝癌病人门静脉和肿瘤内血流动力学的测定，发现门静脉逆流频率越高、逆流速度越快，门静脉癌栓形成的机会就越多，提示门静脉癌栓与门静脉逆流密切相关。有学者经过研究认为一些血管生成因子，如成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性内皮细胞生长因子(PD-ECGF)对门静脉癌栓的形成有促进作用，而凝血酶调节因子(TM)则相反。
　　2、临床特点
　　肝癌并发门静脉癌栓若不积极治疗，存活期一般不超过6个月，平均为2.7个月，多在3个月内因食管胃底曲张静脉破裂出血或肝功能衰竭死亡。门静脉主干癌栓病人食管胃底静脉破裂率高达48.3％。病理学类型中，弥漫型肝癌门静脉癌栓发生率最高（77.8％），结节型次之（66.7％），巨块型最低（48.6％）。此外，门静脉癌栓发生率与肝癌部位有关。中肝叶肝癌的门静脉癌栓发生率为77、3％，左肝和右肝肝癌分别为58％和35.7％。肿瘤的大小并非门静脉癌栓的决定因素，即便是小于2cm的肝癌手术切除标本也有37％的癌栓发生率。
　　根据门静脉癌栓内肿瘤细胞的活性程度可将其分成4型：
　　（1）增生型：癌细胞增生活跃，增殖力强的肿瘤组织占70％以上；
　　（2）坏死型：大部分癌细胞变性坏死，增生肿瘤组织占30％以下；
　　（3）混合型：增生和坏死肿瘤组织各占一半左右；
　　（4）机化型：癌栓被纤维组织包绕和机化。各型构成比分别为46.7％、18.7％、28％和6.7％。
　　以坏死为主的门静脉癌栓较易剥离，而增生为主及中等分支以下的门静脉癌栓与血管壁粘连紧密，较难剥离。门静脉癌栓接受肝动脉和胆管周围毛细血管丛的动脉供血，当肝动脉血流被阻断后可由门静脉供血。
　　3、治疗
　　门静脉癌栓是肝癌手术后复发率较高的重要因素，严重影响肝癌的预后，被视为肝癌晚期标志，多采用非手术治疗方法。以往视门静脉癌栓为肝动脉栓塞化疗的禁忌证，所以病人往往得不到积极治疗，在数月内死亡。随着外科技术的发展和对门静脉癌栓病理学的深入研究，目前认为只要条件允许，应尽可能手术切除肝癌，同时取出门静脉癌栓，再配合肝动脉、门静脉化疗栓塞或灌注化疗、超声介入治疗、放射治疗、免疫治疗等其他方法，仍可获得较满意的疗效。此方法的优点在于：
　　①切除肝癌，防止肿瘤继续侵犯门静脉；
　　②取出癌栓后降低了门静脉压力，可减少食管胃底静脉曲张破裂出血及顽固性腹水；
　　③增加了门静脉血供，改善了肝功能，有利于后续治疗的实施；
　　④避免或减少了因门静脉癌栓所致的肝内转移；
　　⑤减轻肿瘤负荷，增强免疫力，可提高后续治疗的效果。
　　（1）外科治疗
　　对于符合以下手术条件的肝癌病人，不论门静脉癌栓的部位如何均应积极施行肝切除术，同时取出或切除门静脉癌栓：
　　①病人全身情况好，重要脏器无严重病变；
　　②肝功能正常或基本正常；
　　③肿瘤局限于肝的一叶或半肝，无远处转移灶形成，未侵犯第1、2、3肝门。
　　目前最为常用也较安全的手术方式为：
　　①对于单侧门静脉支的癌栓，先游离并阻断对侧门静脉支，通过切除肿瘤后的切面门静脉残端开口，应用吸引、刮匙及血流冲洗等方法清除癌栓；
　　②当癌栓扩散到对侧门静脉支或主干，也可先用上述方法取栓，如不能取尽再作对侧门静脉支或门静脉主干切开取栓。梅铭惠等用上述方法治疗18例肝癌并发门静脉癌栓病人，术后平均存活15个月，最长27个月，术后半年、1年、2年生存率分别为100％、75％和6.7％。樊嘉等报道对111例肝癌并发门静脉癌栓病人进行分组治疗观察。手术治疗组术后1年、3年、5年生存率分别为61.7％、32.3％和22.4％，非手术治疗组均于3个月内因食管胃底曲张静脉破裂出血或肝功能衰竭死亡，提示外科治疗可延长肝癌伴门静脉癌栓病人的生存期和提高生存质量。
　　目前，临床上大多采用术后辅以化疗、免疫治疗等的综合治疗方法，可进一步减少肿瘤复发转移的机会。也有学者先通过肝动脉化疗栓塞（TACE）控制肿瘤及门静脉癌栓然后再行外科治疗，同样取得了较好的疗效。Minagawa等报道18例TACE后行外科治疗的门静脉癌栓病人平均存活时间为（3.4±2.7）年，而27例单纯TACE组病人仅为（0.36±0.26）年。所以，手术切除肿瘤取尽癌栓后再辅以其他方法的综合治疗，是肝癌合并门静脉癌栓的积极有效的治疗手段。
　　（2）经肝动脉、门静脉灌注化疗栓塞术
　　由于肝癌和门静脉癌栓的血供主要来自于肝动脉，TACE是主要的非手术治疗方法之一，也适用于肝癌无法切除的门静脉癌栓病人。门静脉癌栓大多引起门静脉血流减少，但多不会完全阻断门静脉血流，而且门静脉血流不畅时还会形成丰富的侧支循环，所以门静脉癌栓不应成为TACE的禁忌证。曹觉等对33例肝癌并发门静脉癌栓病人行TACE治疗，选用5-氟尿嘧啶、丝裂霉素、表阿霉素为化疗药，栓塞剂为碘化油及明胶海绵。化疗药物+碘化油治疗组的平均生存期为8个月，半年及1年生存率分别为80％和8％。化疗药物+碘化油+明胶海绵治疗组平均生存期为14.1个月，半年及1年生存率分别为75％和37.5％。病理解剖学的研究发现，肿瘤边缘及子灶主要由门静脉供血，门静脉癌栓在肝动脉栓塞后也会变为门静脉供血，于是有人提出了经肝动脉、门静脉双途径灌注化疗栓塞治疗肝癌并发门静脉癌栓的方法。赵挺报道17例肝癌并发门静脉癌栓病人行手术植入皮下植入式肝动脉、门静脉化疗泵，每7-10天向肝动脉、门静脉内各注药1次，4次为1个疗程，2-3个月重复下一疗程，用药为：丝裂霉素6-18mg，5-氟尿嘧啶0.5-1.5g，顺铂30-60mg，碘油10ml。第2疗程后复查CT，肿瘤缩小50％以上者占23％，无变化的占18％。B超提示有29％的病人门静脉癌栓消失，有41％的病人癌栓缩小。对于肝功能较差不宜行肝动脉栓塞的病人可选择肝动脉灌注化疗。Itamoto等对7例此类病人行肝动脉植入式化疗泵灌注化疗，第1至第5天每天给予顺铂10mg，5-氟尿嘧啶250mg，共维持24h，隔2天后继续下一疗程，至少进行3个疗程。所有AFP阳性病人治疗后AFP均下降，其中2例降至正常，6例肝肿瘤有不同程度缩小，3例门静脉癌栓缩小或消失，平均和中位生存期分别为8个月和7.5个月。
　　（3）超声引导下经皮经肝门静脉穿刺或置管治疗
　　超声引导下经皮肝穿刺技术已日趋成熟并被广泛应用于肝胆疾病的诊断与治疗。在超声引导下行门静脉癌栓穿刺直接注入无水酒精，可使肿瘤细胞脱水、代谢受阻而发生变性坏死，同时也破坏了癌栓的供血血管，加速癌栓坏死。林礼务等报道18例门静脉癌栓行超声引导无水酒精注射治疗，每周1-2次，连续5-7次为一疗程，随访6-12个月，有7例（38.9％）癌栓消失，8例（44.4％）癌栓缩小或停止发展。用相同的穿刺方法行门静脉癌栓内注射碘油及化疗药物也是常用方法之一。门静脉癌栓内注射碘油5-10ml加表阿霉素30-60mg、丝裂霉素10mg、5-氟尿嘧啶1.0g的混合剂，每2-3周注射1次，连续3-5次，5例中2例门静脉癌栓消失，1例变小，B超下异常血流信号消失。门静脉癌栓穿刺力求一次成功，避免多次穿刺门静脉造成疼痛加剧或出血。如在门静脉穿刺成功后保留化疗管，则可重复给药，减少了反复穿刺门静脉可能出现的出血、感染等并发症。作者科室自2001年5月至今共有4例病人行肝动脉化疗栓塞+经皮门静脉穿刺置管化疗，未发生任何并发症。门静脉化疗方案为：甲酰四氢叶酸钙每日30mg经化疗管注入，5-氟尿嘧啶每日0、75g门静脉滴入维持10h，10-13天为一疗程，疗程结束日加用丝裂霉素10mg。随访至今门静脉癌栓消失、缩小、无明显变化各1例，另1例肝癌二期手术切除，病理检查门静脉癌栓已完全坏死，初步发现疗效满意。在治疗过程中由于病人呼吸时肝脏纵向移动，经常会导致化疗管退出门静脉并在肝脏与腹壁间弯曲或打折，从而不得不重新穿刺置管。刘元水等利用超声分别对正常人和肝硬化病人在平静呼吸状态下肝脏纵向活动度进行观察，右肝纵向活动度前者平均为3.8cm，后者为3.2cm，而左肝门静脉矢状部的纵向活动范围前后两者均不足1cm，提示在矢状部保留化疗管更安全可行。
　　（4）放射治疗
　　肝细胞癌对放射治疗不敏感，但对于肝功能尚可而又无手术指征的肝癌病人仍可考虑放射治疗，有可能取得较好的疗效。林钧华等对18例肝癌伴门静脉癌栓病人行60钴或高能 X线作全肝移动条放疗，肝脏中平均组织照射量（mTD）＞25Gy的9例中有4例癌栓消失，其他未见癌栓增长。Ishikura等对16例肝癌并发门静脉癌栓病人行肝动脉化疗栓塞加放射治疗，5周内放射剂量达50Gy，结果10例有效。全组1年生存率25％，中位生存期5.3个月。Tazawa研究发现肝功能Child A级的病人放疗后中位生存期明显长于肝功能较差的病人。因而，对肝硬化较重、肝功能较差的病人选用放疗时应慎重。
　　（5）其他治疗方法
　　近来氩氦刀超低温冷冻术联合肝动脉、门静脉双灌注治疗肝癌并发门静脉癌栓取得了较理想的效果。在动物实验中发现超声消融术能有效消融门静脉癌栓，同时也能有效杀伤癌细胞，但未见临床应用报道。
　　综合治疗确实能缓解病人腹痛、腹胀等症状，减少上消化道出血等并发症，取得较满意的近期疗效。但是，肝癌并发门静脉癌栓的预后仍很差，现有治疗方法的中、远期疗效尚不理想。根据每个病人具体病情的不同选择更个体化的治疗方案，将进一步减少治疗过程中的并发症，改善病人的生活质量，提高中、远期疗效。