胃食管反流病和迷走神经

　　近年来，胃食管反流病作为一种食管良性病引起越来越多的医生、患者的关注。对于其典型的消化道内症状及传统治疗方式的研究已经相当成熟，研究的焦点主要集中在其不典型的消化道外症状和新治疗策略的应用上。
　　2006年4月，汪忠镐院士呼吁医疗界重新认识胃食管反流病，一大批患者，特别是合并有哮喘和咳嗽等呼吸道症状的胃食管反流病患者得到了有效救治。Stretta食管下段微量射频治疗也作为一种快捷、无痛而有效的治疗手段应用于胃食管反流病群体。随着诊治患者数量的增加和随访工作的深入，我们观察到一部分患者的起病及进展过程中，迷走神经功能紊乱可能是引起各种症状的主要机制，我们暂假定其为迷走神经功能紊乱症候群（Vagus nerve disfunction  syndrome,VDS），这种症候群在发病机制上与现行医疗界认为的由胃食管反流病引起的消化道内及消化道外各种症状有着根本的区别。现就其诊断理由分述如下：
　　一、解剖学基础
　　第十对脑神经―迷走神经为混合性神经，是全身行程最长、分布范围最广的脑神经，含有四种纤维成分：副交感纤维、一般内脏感觉纤维、一般躯体感觉纤维和特殊内脏运动纤维。
　　迷走神经在颅、胸和腹部发出许多分支，其中较重要的分支有：1. 喉上神经，外支支配环甲肌。内支分布于声门裂以上的喉粘膜以及会厌、舌根等。2. 颈心支，有上、下两支，下行入胸腔与交感神经一起构成心丛。3. 喉返神经 ，其运动纤维支配除环甲肌以外所有的喉肌，感觉纤维分布至声门裂以下的喉粘膜。喉返神经在行程中发出心支、支气管支和食管支，分别参加心丛、肺丛和食管丛。4. 支气管支和食管支，除支配平滑肌和腺体外，也传导脏器和胸膜的感觉。5.胃前支和肝支，在贲门附近发自迷走前干。胃前支沿胃小弯向右，沿途发出4～6个小支，分布到胃前壁，其终支以“鸦爪”形的分支分布于幽门部前壁。肝支有1～3条，参加肝丛，随肝固有动脉分支分布于肝、胆囊等处。6. 胃后支，在贲门附近发自迷走后干，沿胃小弯深部走行，沿途发支至胃后壁。终支与胃前支同样以“鸦爪”形分支，分布于幽门窦及幽门管的后壁。7.腹腔支，发自迷走神经后干，向右行，与交感神经一起构成腹腔丛，伴随腹腔干、肠系膜上动脉及肾动脉等分布于胆、脾、小肠、盲肠、结肠、横结肠、肝、胰和肾等大部分腹腔脏器。
　　二、胃食管反流病症状特点
　　纵观胃食管反流病消化道与消化道外症状，从耳鸣流涎到心慌气喘，从由胃酸反流导致有食管粘膜损伤的GERD到由胆汁反流导致的无食管粘膜损伤的NERD，从小儿烦躁哭闹到成人焦虑抑郁，都与迷走神经分支的效应器官（喉、会厌、外耳道、心脏、肺、食管、胃、胆囊等）有关。是胃食管反流病引起耳鸣、喷嚏、流涕、打鼾、声音嘶哑及喘憋等症状，还是包括胃食管反流病在内的各种症状都是迷走神经功能失调或调节障碍的结果？而且流行病学研究显示，虽然GERD是发生消化道外症状的重要因素，但现在还没有足够的证据表明反酸发生在各种伴随症状之前[1]。
　　三、临床资料的启示
　　启示一：为什么胃食管反流病难以治愈？虽然是一种良性疾病，但胃食管反流病却是慢性复发性疾病。经我们的长期随访发现，特别是伴有呼吸道疾患的病人，在经过口服抑酸药物甚至行胃底折叠术后，虽然反酸、烧心等酸反流症状有明显好转甚至消失，但是从长期来看呼吸道症状改善不明显或者没有好转。这部分病人均除外了过敏性哮喘和原发性哮喘的存在，而且使用解痉平喘药物疗效甚微，大部分需要使用激素，或者等待症状自行消失。我们的解释是：虽然抑酸药物和胃底折叠减少了食管下段暴露在酸环境下的时间，但是迷走神经功能紊乱持续存在或间断发生，以致迷走神经“敏感分支”的效应器官产生病理改变。
　　启示二：为什么反酸、喘憋等症状白天轻，夜间明显？许多伴有呼吸道喘憋症状的患者在描述症状时特别强调，夜间哮喘的发作有两个特点，一是有时间规律，基本都在凌晨点之间。二是症状严重，有危及生命的可能，甚至有喉痉挛晕厥后急诊气管切开的病例。我们的解释是：因为自主神经在调节机体活动过程中存在适应人体的生物节律周期，而且是副交感神经和交感神经共同起作用。迷走神经作为主要的副交感神经在夜间机体休息的大环境下出现功能紊乱，失去对靶器官的正常张力调节，或者是其对抗的交感神经系统未及时发挥拮抗作用，致使“敏感分支”的效应器官产生病理改变。
　　启发三：为什么会有NERD和非酸性GERD？NERD是指非糜烂性反流性食管炎，现行的观点认为属于GERD的一种类型，是由于胆汁逆流至胃而出现胃灼热、反酸、以及胸痛等症状，没有食管粘膜破损的表现[2]。在具有典型NERD症状的患者中，约20％24h食管PH监测未提示病理性酸反流，但其症状指数呈阳性表现[3]。非酸性GERD是指胃内容物反流至食管，只导致食管PH值的微小变化或胆汁反流存在。有文献报道[4]，非酸性GERD和酸性GERD的病理生理机制并无太大差别，主要是短暂性下食管括约肌松弛（transient lower esophageal sphincter relaxations，TLESRs）的存在，只是反流物的性质不同。此文献特别指出：非酸性反流也可同时引起食管内和食管外症状，虽然其机制尚不清楚，但是非酸性反流与症状感知和PH值之间的关系目前已知[5]。如果用一元论来解释，问题将变得非常简单，因为不管是食管下段括约肌还是胃、十二指肠和胆囊都是迷走神经的效应靶器官，迷走神经的调节障碍使每个效应靶器官都有可能出现病理改变（消化功能增强？）。
　　启发四：为什么小儿的胃食管反流病发病率高？研究表明，在儿科患者中，慢性咽喉气管疾病至少59％与病理性胃食管反流病有关[1,6]。除去吸烟、饮酒、暴食、药物、幽门螺旋杆菌感染、夜生活导致的起居失常等原因，我们认为最为合理的解释就是因为在婴幼儿时期机体的神经系统发育不完善，从而导致病理性反流的发生。
　　四、 临床证据
　　周xx，女性，主因反食45年，胸闷痛35年，间断咽部发紧8年入院。此患者还伴有明显心律不齐和室性早博。按现行观点来看，属于伴有食管外症状的典型GERD病例，在我院确诊为胃食管反流病后给予食管下段微量射频治疗，治疗后反食、胸闷痛及咽部发紧等现象明显好转，心律不齐和室性早博也显著改善。众所周知，正常情况下心脏自主神经的自动调节是在交感神经和迷走神经共同相互作用中达到平衡的，任何外来因素打乱这种平衡，心脏将表现出各种心律失常。对于本患者，我们的解释是：作用于食管下段的射频热能刺激了迷走神经的食管支，反射性调节支配心脏的迷走神经心支和喉上神经，使原本“失衡”的心脏、喉肌调节趋于平衡。
　　患者张xx，男性，主因反复喘憋发作4年入院，经详细询问病史，患者诉偶有反酸烧心，常有纳差。此患者经食管下段微量射频及长期口服解痉、平喘、抑酸药物等治疗后反复憋喘现象仍然存在。我们同时监测了患者24小时食管PH值和动态心电情况，通过心率变异性（HRV）了解患者自主神经系统功能。结果显示，患者迷走神经张力和交感神经张力均有明显升高，更重要的是，通过24小时食管PH值和心电变化情况对照，我们发现，在出现酸反流的同时出现心率的减慢。这种现象似乎更能说明所有的始动因素都来源于迷走神经。
　　交感神经与副交感神经对同一器官的作用既是相互拮抗又是相互统一的。正常情况下，当机体处于安静或睡眠状态时，副交感神经的活动增强，交感神经受到抑制，因而出现心跳减慢、血压下降、支气管收缩（哮喘？）、瞳孔缩小、消化活动增强（反酸、反食、胆汁反流？）等现象。不管是副交感神经活动的增强还是交感神经活动的减弱，都将打破这种平衡，进而出现病理改变。在既往的研究中，自主神经对胃食管反流病的影响也有报道，比如：内脏高敏感、肠神经系统、迷走-迷走反射、脑-肠轴等[7]。但都是作为发病机制中最后讨论的神经系统的一部分一带而过。
　　关于此类患者的诊断和治疗，HRV是无创性评估自主神经活动的新手段，是独立评价自主神经活动的常用定量指标。在除外原发性哮喘、胃溃疡、食管炎以及过敏性哮喘的前提下，同时监测患者24小时食管PH值和动态心电情况，通过HRV评估可筛选出自主神经功能异常人群，再将之与食管PH值对照，将有助于迷走神经功能紊乱症候群（VDS）的诊断。
　　交感和副交感神经的活动是在脑的高级中枢，特别是在大脑边缘叶和下丘脑的调控下进行的。曾有文献报道如下迷走神经治疗方式：抗胆碱能药物口服、体表理疗刺激、迷走神经刺激术或植入式迷走神经刺激发生器。但效果均有限，而且会有伴随的不良反应：声音嘶哑37％、咽喉疼痛11％、咳嗽7％、气喘6％、感觉异常6％、肌肉疼痛6％。新近更有学者提出，还有比交感神经和副交感神经更为高级的自主神经系统，是哺乳动物所特有的社会神经系统[8]。
　　综上所述，部分胃食管反流病患者反复发作的原因可能是由于迷走神经功能紊乱所引起，但目前缺乏对迷走神经的有效调节手段，主要的治疗方式可能还需要回归机体自身调节。