血管移植物感染的防治策略

　　近年来，尽管血管腔内治疗得到迅速发展，但传统的血管移植手术仍是处理心血管疾病的重要手段，尤其对于治疗周围血管疾病目前还处于不可替代的地位。移植物感染是血管移植术后少见并发症，目前报道的发生率约为1～6％，我科统计近20年资料发生率为1.14％。虽然术后移植物感染发生率不是很高，但产生的危害非常大，可以导致器官功能丧失、截肢，甚至危及生命，主动脉移植物发生感染引起的死亡率可达33～58％，腹股沟区移植物感染引起的死亡率相对较低，但可导致79％下肢截肢率。因此如何防治血管移植物感染是我们必须面对的重要课题之一。
　　血管移植物感染的微生物学
　　血管移植物感染大部分是细菌感染引起，少部分是真菌、衣原体等引起。早期研究表明，金黄色葡萄球菌占所有感染的近50％，近来，引起感染的细菌谱有了明显改变，凝固酶阴性的表皮葡萄球菌已上升为主要致病菌。随着抗生素的广泛使用，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染比例也明显上升，2000年Nasim[4]统计发现，在英国血管外科手术切口及移植物感染中，MRSA感染所占比例已上升至63％。由于细菌破坏机制不同，感染引起的结果也不尽相同[3]：金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌产生的蛋白酶能够破坏吻合口部位的胶原和弹力纤维，容易引起宿主血管壁坏死，导致吻合口出血乃至动脉破裂的严重后果；而表皮葡萄球菌为正常皮肤共生菌，毒力和侵袭能力较弱，感染引起的组织破坏常局限在移植物临近部位，表皮葡萄球菌还可在移植物表面产生多糖样生物膜，这种生物膜帮助细菌逃避宿主白细胞的吞噬及抗生素的杀伤作用，并允许微生物黏附在人工移植物表面和空隙中，从而引起移植物的慢性感染或潜伏感染。
　　血管移植物感染的危险因素
　　一、病人自身因素
　　目前已比较明确，对于那些常并存糖尿病、尿毒症、黄疸、肥胖、服用类固醇药物、或免疫力受损的高龄病人，行血管移植后，移植物感染的机率明显增高。下肢缺血引起的下肢感染、蜂窝织炎、坏疽、感染性溃疡也是血管移植物感染的危险因素。
　　二、手术部位
　　血管移植物感染与邻近部位的表浅感染及切口感染明显相关。在腹股沟区行血管移植手术，移植物的感染机率明显高于较其它部位，因为这一部位易受临近的会阴区污染，而且较多的皮肤皱褶有利于细菌定植，丰富的淋巴管也易导致术后淋巴液渗出。股动脉造影术后的腹股沟区血肿也可增加血管移植物感染的风险，因此对于介入联合开放手术者，延长两次手术时间的间隔，可能对降低移植物感染有益。
　　三、手术相关因素
　　腹主动脉瘤破裂、急性肢体缺血等急诊病人，行血管移植可增加移植物感染的机会。另外，多次手术、手术时间过长、切口和移植物反复探查都有增加移植物感染的风险，应尽量避免。
　　四、移植物种类
　　移植物种类也是决定移植物感染的一重要因素。血管移植物主要发生在人工血管，自体静脉因对感染有内在抵抗性，发生感染的机率相对低很多。人工血管感染的首要事件是细菌黏附，由于移植物材料的成分不同，细菌在材料上的黏附能力也不同，从而影响移植物感染的风险。有体外试验表明，细菌在编织型的Dacron人工血管上黏附能力高于ePTFE人工血管10到100倍，但临床统计中还没有发现两者有如此巨大的差异。
　　血管移植物感染的诊断
　　血管移植物感染的诊断主要依据临床症状、微生物学检查及影像学检查做出。
　　一、临床症状
　　移植物感染根据术后发生时间可分为早期感染（＜4月）和后期感染（＞4月）。早期感染常表现为全身中毒症状(高热、白细胞计数升高)，切口区出现红、肿、疼痛，引流出脓性液体，移植物血栓形成，吻合口出血等。后期感染缺乏特异性症状，多为移植物并发症的表现（假性动脉瘤、移植物肠瘘），白细胞升高不明显，但血沉常加快，当感染进展时，常有局部表现：移植物表面皮肤的红肿、疼痛，移植物周围肿块及窦道形成。
　　二、试验室检查
　　试验室检查多表现非特征性的炎症表现：白细胞计数升高、血沉增快、C-反应蛋白 (CRP)升高等。取出的移植物或其周围穿刺出的积液细菌培养呈阳性是移植物感染的直接证据，还可为临床选择抗生素提供依据。但感染的微生物通常包被在由多糖基质组成的生物膜里，移植物周围的渗液通常仅表现有白细胞升高，难以分离出致病菌，采用肉汤培养或超声处理移植物等方法可提高细菌检出的阳性率。血液等体液培养也可起到辅助诊断作用，但由于抗生素的广泛应用，尤其在晚期感染病人中，这些检查常为阴性。另外，分子生物学方法PCR对提高致病菌的诊断起重要作用。
　　三、影像学检查
　　目前影像学检查是诊断移植物感染的一种重要方法。影像学检查能够识别移植物周围的积液、炎症反应，并能在其指导下行积液的穿刺、引流，以明确诊断、指导治疗。常使用的影像学诊断方法有： CT，MRI，超声，窦道造影和放射性核素扫描等。增强CT是评估术后移植物感染常用的方法，其敏感性及特异性均较高，软组织、移植物周围组织都能获得很好的辨认，但在疑似早期感染的病例，CT难以区分是手术本身引起的影像改变，还是继发于移植物感染引起的影像改变。MRI常用于评估移植物感染程度，能更好的评估软组织的炎症程度，可将移植物周围积液、炎症性改变与血肿相鉴别。窦道造影和放射性同位素标记成像对移植物感染的诊断也很有帮助，111In或67Ga标记白细胞闪烁扫描，扫描诊断移植物感染准确率能达到90％左右，但其它部位的炎症可能干扰影像的判断，而且检查时间稍长，易受肝胆排泄功能影响。近来有报道[5]，PET/CT对疑似感染的明确诊断有独特优势，阳性预测率能达到88％，阴性预测值为96％。动脉造影对移植物感染的诊断用处不大，但对血管重建手术方案的制定具有指导作用。
　　血管移植物感染的预防
　　血管移植物感染尽管发生率低，但可造成严重的后果，而且处理相当棘手、预后差，因此我们要重视移植物感染围手术期的预防。
　　一、控制危险因素
　　首先要高度重视已存在的危险因素，对伴有糖尿病和营养不良的患者，应特别强调术前积极控制血糖和支持治疗，并尽可能选用自体静脉作为移植替代物。
　　二、预防性抗生素使用
　　围手术期预防性抗生素的使用可有效降低术后切口及移植物感染发生的机率，一般在麻醉诱导时开始使用，术中可根据手术时间长短决定是否追加应用，术后应用一般不超过24小时。当存在远离手术部位的感染时，在择期手术中应尽量控制感染后再手术，术后可延长使用抗生素时间至3～5天。Stewart[6]总结分析多个试验研究表明，作为预防性抗生素，不论是头孢类抗生素、β-内酰胺类抗生素，还是其它类抗生素，种类的选择对预防效果无明显差异。
　　三、正确的手术操作
　　移植物感染主要来自于手术操作时的污染，术中无菌操作不严格造成的直接污染、邻近肠管的污染、血肿引起的继发感染是主要原因，显然正确的外科手术操作是降低切口及移植物感染的一个重要前提。术前标记大隐静脉走行可在获取大隐静脉时减少游离皮肤，降低皮肤坏死机率；在腹腔内操作时，不仅要牵开腹腔内脏器保持良好的手术视野，而且要尽可能避免移植物被肠道微生物感染；术中仔细游离结扎淋巴管道、确切止血可防止淋巴液渗漏和血肿得形成。对于预防血肿形成，手术操作较局部引流更为重要，常规腹股沟区切口负压引流不能有效防止淋巴漏和切口感染。
　　四、载药血管移植物
　　载药血管移植物在前期试验研究中对预防感染有着一定作用，但在临床没有取得预期的效果。欧洲3个关于载有利福平的Dacron移植物临床随机研究表明[7]，载药移植物可能对早期切口及移植物感染有预防作用，但对术后2年移植物感染无任何预防作用，Earnshaw认为可能与以下原因有关[8]：目前仍无法精确控制移植物的载药量、药物的释放浓度及持续时间，而且利福平主要作用于革兰氏阳性细菌，对引起临床严重感染的革兰氏阴性细菌及MRSA的作用效果不理想。
　　血管移植物感染的治疗
　　血管移植物感染的治疗基本原则包括以下几部分：取出感染的血管移植物，清除坏死、感染组织，远端肢体/器官的血流重建，抗感染治疗。但由于移植物感染程度和范围各异，临床医生应根据血管移植物感染的具体情况，来制定个体化治疗方案。
　　一、取出感染的血管移植物
　　感染的血管移植物可成为持续性脓毒血症根源，存在破裂、出血及假性动脉瘤形成等风险，术中应根据移植物感染的部位、受累程度、病原菌类型及病人的全身情况对感染移植物做出正确处理。对未累及到移植物的腔外感染，如无败血症， 人工血管通畅和吻合口完整，可采用局部的清创手术治疗，完整保留移植物[9]，外露的移植物用具有抗感染能力、血运良好的转移肌皮瓣覆盖。对于局限在主动脉-股动脉血管移植物远端的感染，在证实近端主动脉和吻合口部无感染时，可仅切除感染的人工血管臂，部分保留人工血管。由于铜绿假单胞杆菌及MRSA感染可引起吻合口出血等严重后果，证实为其感染时，应尽可能完整切除感染移植物，而凝固酶阴性表皮葡萄球菌感染时，在可能情况下可行保留移植物手术。
　　二、清除坏死、感染组织
　　彻底清除坏死、感染组织，动脉壁和人工血管周围组织应清创至正常组织，为组织的修复创建一清洁面，存留感染的动脉壁将增加再次感染和新的吻合口破裂危险。但临床通常难以彻底清除坏死组织达到这一要求，尤其在处理主动脉移植物感染时，外科医生通常不想清除更多的主动脉残端，并试图保留肾下残端吻合口，从而遗留感染的主动脉壁，造成严重的后果。处理主动脉残端时，可使用具有活性的无菌组织覆盖来降低破裂的风险。
　　三、远端肢体/器官的血流重建
　　取出感染的血管移植物后，一般都需要行远端肢体/器官的血流重建，只有在少部分侧枝循环已充分建立或原血管移植物仅为缓解间歇性跛行症状所做，可以不行血管重建。为避免移植物再次感染，传统的血管重建方案是通过解剖外途径，手术可一期完成，也可分期完成。传统的感染移植物切除联合解剖外旁路手术能能使感染的死亡率降至13％～30％，截肢率降至18％～24％，5年生存率达到50％左右[10]，但解剖外途径手术范围广、创伤大、时间长，而且存在主动脉残端破裂的顾虑。因此，有很多人尝试行原位血管重建或经腹膜后行旁路手术，Daenens[11]以自体股静脉原位置换49例感染的主动脉移植物，5年生存率为60％，通畅率达到91％，没有发现移植物再感染和瘤样扩张。
　　再次血管重建可选用的移植物材料有：人工血管，自体血管，深低温冻存的同种异体血管及载药血管移植物。其中，自体血管是最佳选择，但多数病例无适宜的自体血管可供选择。为解决原位重建时移植物再感染问题，近年来尝试应用深低温冻存的同种异体血管及载药血管移植物，取得了较为满意的结果。O'Connor[12]总结了37组临床报道，与传统解剖外旁路治疗主动脉移植物感染相比较，应用深低温冻存的同种异体动脉及载有利福平的人工血管行原位重建早期死亡率低，再次感染等并发症无明显差异。
　　然而，由于移植物感染病例数少，一些新的尝试都是病例报告形式，没有大样本随机分组对照研究，目前采用何种重建方案和移植物材料主要还是取决于外科医生的熟练程度及患者自身需求。
　　抗感染治疗可降低败血症发生和再发感染的机率，是对外科手术的极其重要的补充，在患者不适宜手术时，抗感染治疗也是移植物感染治疗的唯一选择。在细菌培养阳性时，抗感染治疗以药敏试验结果为依据，常推荐静脉用药至少6周，继之口服抗生素6个月，也有文献报道的治疗时间长达1年。对于经验性治疗选用哪种抗生素更合适，目前尚未达成共识，考虑院内感染占多数，英国抗生素化疗协会建议采用头孢类及甲硝唑作为早期感染的经验性治疗[13]。对于MRSA感染的患者，应使用糖肽类抗生素（如：万古霉素、替考拉宁等）。至于晚期感染患者，除危重患者之外，在明确致病菌之前，建议暂缓抗感染治疗。
　　总之，血管移植物感染的发生率虽然不高，但可造成严重后果，因此我们要重视围手术期血管移植物感染的预防，对于已发生感染的血管移植物，我们应根据感染的具体情况，来制定个体化治疗方案。