抑癌因子FBW7与胰腺导管腺癌

　　基因编码的蛋白是SCF型泛素连接酶中介导底物识别的部分，常参与底物的泛素化，引导底物被蛋白酶体降解。FBW7可介导包括原癌蛋白在内的许多重要蛋白的泛素化，如cyclin E、Notch、mTOR、c-Jun和c-Myc等众多在细胞周期、细胞增殖及分化过程中发挥重要作用的蛋白质。因此FBW7的失活会引起多种恶性肿瘤的发生，如胃癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌等。
　　上海肿瘤医院的虞先濬教授在Cell Research上发表FBW7与胰腺导管腺癌（PDAC）相关的研究性论文。其科研团队发现磷酸激酶ERK能够对FBW7进行磷酸化促进其降解，这一过程影响了FBW7发挥其肿瘤抑制因子功能，诱导胰腺癌发生。
　　胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌中常见的一种可怕疾病，其5年生存率不到5％，是所有癌症中致死率最高的一种。由于缺少有效的早期检测方法以及该种癌症初次诊断后的高转移率，只有15％~20％的病人能够进行切除手术。因此，提高临床治疗的实践性迫在眉睫，同时需要对PDAC发生发展的分子机制有更深入的了解。
　　根据早期的研究我们知道FBW7与Ras/Raf/MEK/ERK信号通路存在密切的关系，但是并不清楚FBW7的表达水平是如何受到调控的。在本研究中，科学家首先在胰腺癌临床样本中发现FBW7低表达与ERK激活显著相关，ERK激活主要是由于胰腺癌中KRAS突变导致的。通过进一步研究发现ERK能够直接磷酸化FBW7的205位苏氨酸，促进其发生自身泛素化降解。研究人员随后证实FBW7的T205A突变体能抵抗ERK的磷酸化，并导致其中一个重要的原癌基因c-Myc表达水平下降，结果发现胰腺癌细胞增殖及肿瘤发生过程均受到显著抑制。总的来说这些结果揭示了癌基因KRAS突变是如何通过抑制肿瘤抑制因子FBW7促进胰腺癌进展，对于胰腺癌临床实践治疗提供了良好的分子基础。
　　该文是如何确定FBW7的磷酸化位点及ERK对FBW7的磷酸化作用？作者根据最新的研究，确认Thr205-Pro206是FBW7上唯一的潜在磷酸化位点，然后通过两方面来确定Thr205是否为确切的激活位点：1）FBW7蛋白上的Thr205与特异性抗体结合后，显著降低FBW7的磷酸化水平；2）构建FBW7的T205A突变体，发现其难以被磷酸化。后续实验中，作者过表达持续磷酸化的ERK蛋白，并检测到FBW7的磷酸化水平升高而FBW7-T205A的磷酸化水平降低。