晚期肺癌的个体化治疗

　　第二届欧洲肺癌大会于2010年4月28日在瑞士日内瓦召开，在对肿瘤个体化治疗的理念不断深入和具体化的背景下，本届大会呈现诸多亮点。 随着肺癌治疗手段的更加丰富有效，肺癌的生存时间也有了较明显的提高，把肺癌变成“慢性病”这一短期目标将逐渐成为现实。本文将参会情况作出总结。
　　1、 肺癌患者多基因突变检测--寻找治疗新靶点
　　以IPASS为代表的多项研究已经证实，检测EGFR基因突变对于提高EGFR-TKI药物（吉非替尼及厄洛替尼）疗效的重要性。基因突变检测已经从实验室走向了临床实践，正向着实现个体化治疗的目标迈进。基于生物学标志物检测结果合理化选择治疗方案也已成为肺癌临床治疗的新模式。P、A、Bunn教授在主题演讲中指出了目前我们所面临的挑战：已知的突变类型仅有少数患者表达，且这些患者最终会出现获得性耐药，而对于存在K-ras突变的患者来说目前尚无有效的治疗方式，因此为治疗找寻新的靶点从而开发新药的工作显得尤为重要。
　　EML4/ALK融合基因是近期新发现的肿瘤基因，非小细胞肺癌患者ALK基因重排后与EML4形成融合基因，其发生率约为4％，多见于非吸烟的年轻人群，D、Costa教授的报告指出，早期的临床试验中针对这一靶点的药物PF-02341066对于阳性人群的有效率超过60％，虽然中位PFS的结果尚未出炉，但据了解大部分患者服用该药物的时间已达到6-10个月。PF-02341066针对ALK基因突变患者二线治疗的III期临床试验已在进行中。ALK-TKI药物的前景令人瞩目。
　　对于EGFR-TKI药物耐药的患者经论证和EGFR的二次突变（T790M）有关。针对这一新的靶点，不可逆性TKI药物进入III期临床研究，而针对T790M突变特异性抑制剂也将受到关注。
　　另外，不少致癌基因所激活的下游信号蛋白如MAPK, AKT, mTOR等也将成为新的治疗靶点，而肿瘤细胞有丝分裂期的功能性构件如Aurora B以及PLK-1的抑制剂也已完成体外试验进入I期临床研究。针对肿瘤细胞对周围正常组织侵袭的过程同样有可选择的靶点如MMP,FAK以及SFK，这些因子的抑制剂正进入临床试验阶段。
　　2、 一线靶向治疗受争议――受益人群需筛选
　　靶向治疗在晚期非小细胞肺癌一线中的地位已被广泛认可。ECOG-4599研究和AVAiL研究是Avastin（重组人抗血管内皮生长因子单克隆抗体）与化疗联合的随机临床试验，结果显示Avastin的加入显着提高了患者的临床缓解率和疾病进展时间，在ECOG-4599研究中Avastin的加入甚至延长了患者的生存期，显示了Avastin在肺癌治疗中的重要地位。FLEX研究则证实了化疗基础上加用西妥昔单抗亦能显着延长生存期。针对亚洲患者的IPASS研究证实，非吸烟或轻度吸烟的亚裔晚期肺腺癌患者接受吉非替尼单药治疗与紫杉醇/卡铂化疗相比有更优越的无进展生存率、客观有效率(ORR)和生活质量,两组间总生存期相似。
　　然而本次会议中，来自意大利的Scagliotti教授则对一线应用靶向治疗说“不”。他提出，两个化疗联合Avastin的大型研究都存在缺陷，ECOG-4599虽然获得生存期的显着差异，但15例治疗相关性死亡的数据令Avastin的安全性遭受质疑。AVAiL研究出于安全性的考虑对入组患者进行了更严格的筛选，但治疗组生存期无法获得显着改善，仍无法令人信服。而FLEX研究虽然获得OS延长1、2个月的显着优势，但两组的PFS相等，以高昂的代价得到这样的结果并不能令人满意。对于EGFR-TKI一线应用的研究，Scagliotti教授则指出，EGFR-TKI药物的获益人群多为女性、非吸烟、腺癌及亚裔人群，而即便是检测出EGFR基因突变的患者一线或二线接受厄洛替尼治疗没有显着差异。
　　可见在化疗基础上联用血管靶向药物需要对患者进行严格的筛选，必须剔除出血高危人群的患者，才能在保证安全性的基础上提高一定的疗效。而对IPASS研究结果详细剖析可以发现,两组PFS的优势是随着时间而变化的。在治疗初期,化疗组PFS优于吉非替尼组,而后期吉非替尼组显示出PFS优势。可以说一线应用化疗更能在短期获得疗效，而靶向治疗的的疗效则有待时间的推移逐渐发挥。IPASS研究的分层分析显示，EGFR突变患者接受吉非替尼治疗的PFS显着优于化疗，而野生型EGFR患者使用吉非替尼疾病进展风险则反而增加。EGFR突变检测阳性的患者吉非替尼治疗的有效率达71、2％,EGFR野生型患者吉非替尼治疗有效率却低至1、1％；EGFR突变阳性患者紫杉醇/卡铂化疗有效率为47、3％,野生型患者则为23、5％。由此看来，一线靶向药物选择的关键是如何更准确、方便、有效的筛选出EGFR突变，这是一线EGFR-TKI治疗临床获益的基本保证。对EGFR突变状态不明的患者盲目使用靶向药物，会增加EGFR野生型患者的疾病进展风险。
　　3、 生物学标志物的预测价值――分子分期见端倪
　　个体化治疗的最大意义在于可显着提高缓解率和疾病控制，减少不必要的过度治疗和有害治疗。为达到这一目的，应在我们常规应用的临床病理分期外建立肺癌的分子分期、靶点分型系统，并循此思路设计出针对每一位患者特点的个体化治疗方案。回顾本届大会不难发现生物学标志物已从临床转化研究的靶点成为指导肺癌临床个体化治疗的必要元素，并向着更加精细和更具临床功能的方向发展。
　　生物学标志物往往与疾病转归和总生存时间密切相关，而这些标志物也同时是预测药物临床疗效标志物，目前已知的如EGFR突变，K-ras突变，BRCA1-RNA，微小RNA等。
　　美国的Mack教授在他的报告中提出了以血清蛋白质组学的方式检测肺癌患者基因突变的情况，并指导个体化治疗。他指出了血清学检测较为便捷，更有利于对肺癌患者作出全面的“分子分期”从而达到预测疾病转归和药物疗效的目的。Carbone等对BR、21研究中患者的血清蛋白质组学测定结果，成为本次会议的一大亮点。BR、21研究证实了厄洛替尼作为晚期NSCLC二线治疗的地位，而采用血清蛋白质组学的方法对患者EGFR和KRAS突变情况加以测定，证实了EGFR基因突变的患者接受厄洛替尼疗效更佳。来自西班牙的Taron的报告指出，BRCA1RNA不仅是一项预后标志物，还是一种预测标志物。BRCA1高表达的患者对于抗微小管药物敏感而对铂类不敏感；而低表达的患者则相反。基于这一发现Taron等进行了一项初步研究，为准备术后辅助化疗的患者检测BRCA1RNA水平，并分为低表达组接受GP方案化疗，中表达组接受DP方案化疗，高表达组接受D单药化疗，结果显示患者的DFS和OS分别为22个月和43个月，且三组间无显着差异。从而得出结论根据BRCA1RNA水平选择化疗方案的具有可行性。加拿大的Otsuka等报道了CXCR4过度表达和转移性NSCLC预后的关系，在本次会议上也获得高度重视。CXCR4高表达在体外实验中被证实和肿瘤细胞的迁移、侵袭和黏附有关。通过对832例患者组织标本筛选出符合标准的样本进行免疫组化检测，CXCR4高表达的占10、7％，中位生存期仅为2、7个月明显低于对照组的6、1个月，研究还提示，这一指标和鳞癌、吸烟患者及脑转移有关，是一项预后不良的指标。