肺癌的个体化治疗

　　肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，目前发病率仍呈快速上升趋势。2002 年全世界的肺癌新病例大约为135 万,死亡118 万,居恶性肿瘤第1 位。根据我国居民死因调查的结果,肺癌死亡率从20 世纪70年代中期至90 年代初期的20 年增加近1.5 倍,是增长最快的恶性肿瘤，其中2000年到2005年的新发病例数男性由161839到332286例，女性由119648例到165622例；死亡率男性由35/10万到42.5/10万；女性由12.5/10万到16/10万。我国每年肺癌死亡人数为60万。据流行病学专家估计由于烟民增多和大气污染的影响，到2025年，我国每年将新增100万肺癌患者。肺癌不但严重威胁人类健康，而且导致家庭的破裂与贫困。也给国家和人民带来巨大的财政负担。随着科学技术的进步和临床医学的发展，特别是医学分子生物学，基因检测诊断技术的快速发展，肺癌的发病机理也取得了一定突破。肺癌的治疗已经从“同病同治”或“异病同治”进入“异病异治”的个体化治疗新时代。即治疗模式正在从“One size fits all”的粗放型治疗向”Personalization of Cancer Care”的个体化治疗转变。
　　一、临床实践为肺癌的个体化治疗提出新要求
　　目前，肺癌的治疗仍然以外科手术为主的综合治疗，但手术疗效已进入平台期，5年总生存率：ⅠA期70-90％，ⅠB期50-70％，Ⅱ期50％，Ⅲ期15％。根据一项基于我国8个临床中心16000例患者的资料：手术切除率79.7-97.8％，并发症发生率1.7-15.7％，手术死亡率0.8-3.1％，5年总生存率27.2-42.4％。单纯的外科手术治疗无法有效进一步提高生存率，因此以外科为主的综合治疗成为主要治疗模式。
　　在术后辅助化疗方面，我国肿瘤内科医生和胸外科医生也过分强调了辅助化疗在Ⅰ期肺癌中的地位。在对国内的部分专家的调查中，有70％--75％的相关医生认为1B期非小细胞肺癌术后需要辅助化疗，这其中甚至包括了相当一部分的肺癌专业委员会的委员们。实际上，根据ASCO和CCO联合制定的NSCLC治疗指南，1B期NSCLC辅助化疗仅能使不到5％的患者有生存获益，因此，对1B期NSCLC并不推荐术后辅助化疗。实际上过度治疗不仅无益而且非常有害。既浪费了资源费用，又损害了身体。
　　尤其需要注意的是，在局部晚期非小细胞肺癌的治疗上，还有以单化疗作这唯一策略的。但从科学性和伦理学上讲，将有潜在治愈的患者采用完全不能治愈的姑息化疗进行治疗，显然是不正确的。
　　在临床实践中，还有部分医生在疾病得到控制的情况下仍频繁更换方案，“生命不息，化疗不止”。这种不规范治疗的实质就是过渡治疗。肺癌患者治疗不充分影响患者生存期，但过度治疗带来的对身体的危害也相当严重，甚至危及生命，违反了肿瘤治疗的目的，同时也造成社会资源的极大浪费，并使家庭陷入贫困，结果“人财两空”
　　分子靶向治疗的引入是晚期肺癌治疗的一场革命。但是，小分子靶向药物在我国也出现了滥用的问题，具体表现在不加选择地应用于早期辅助治疗、晚期一线治疗和化疗的同时应用等。
　　二、肿瘤生物标记物及EGFR等基因突变状态的检测为个体化治疗提供了科学依据
　　肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中80％为非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC） 。由于缺乏早期诊断手段，初诊时约75％的患者失去了第一次手术机会。临床研究发现通过治疗仅有25％左右的患者可以获得长期生存，影响NSCLC患者治疗效果及生存的主要原因是肿瘤的抗药性。近年研究表明细胞信号传导中相关因子的表达异常、肿瘤细胞DNA修复的异常及其他相关基因的表达异常与肺癌耐药的产生存在密切关系。
　　含顺铂方案是NSCLC化疗的主要方案，核苷酸错配修复交叉互补基因1（Excision repair crosscomplementation group 1,ERCC1）是核苷酸切除修复中高度保守的切除性核酶，并且是能有效修复烷化剂诱导的DNA加和物的必要条件。ERCC1目前已被用于预测患者是否对顺铂敏感。ERCC1阴性的患者可以从含顺铂的化疗中明显获益。研究报道，错配修复蛋白2（MSH2）用于修复铂类药物损伤的DNA，因此MSH2可能和ERCC1一起作为NSCLC辅助化疗是否长期受益的预测指标。
　　信号传导中有关因子介导的耐药包括P13-K/AKt、NF-kapaB,蛋白激酶C等。蛋白激酶C（protein kinase C ,PKC）属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，它调控生长因子反应及细胞的增殖和凋亡，参与肿瘤的发生、发展和对抗肿瘤药物的反应。Sonnemann等使用第二代反义核苷酸降低PKC＆的mRNA和蛋白水平，并联合使用长春新碱或紫杉醇，结果发现，PKC＆水平的下调一方面可明显增强凋亡因子caspase-3的活力，促进细胞凋亡；另一方面增加了长春新碱诱导的线粒体膜蛋白的消耗，增强了A549细胞对细胞毒药物的敏感性，因此，PKC＆可能是一个重要的治疗靶点。
　　表皮生长因子受体（epidermal growth receptor，EGFR）是一种细胞膜表面的糖蛋白受体，当EGFR与配体结合活化后，经过一系列途径将信号传入细胞内，刺激细胞的生长增殖。对EGFR在肺癌中分布和表达情况的研究证实：EGFR在正常肺组织中的表达很低；在NSCLC尤其是鳞癌中存在EGFR的过度表达。由于EGFR的高表达可以促进肿瘤细胞增殖、肿瘤血管生成、粘附、侵袭转移和拮抗肿瘤细胞的凋亡，而且EGFR酪氨酸激酶是信号传导的必要条件，因而EGFR成为肿瘤治疗的重要靶点。
　　随着分子生物学研究技术的提高及研究的深入，难治型NSCLC患者中耐药分子指标的检测不仅可以更深入的明确临床肺癌患者的耐药机制，而且可为肺癌患者的临床个体化用药，耐药的逆转研究及分子靶向治疗等提供重要参考依据。
　　三、肺癌个体化治疗方案的实施
　　肺癌个体化方案的实施要充分考虑到患者的年龄、性别、吸烟史、功能状态（Performance status,PS评分）、病理类型、肿瘤的分级分期、分子生物标记物的检测等。具体的个体化治疗包括如下几个方面：个体化的外科治疗、个体化的化放疗、个体化的分子靶向治疗、及个体化的综合治疗方案设计和辅助治疗。
　　1、个体化的外科治疗：外科手术是肿瘤治疗的最基本也是最重要的方法。彻底清除肿瘤是最理想也是效果最好的方式，包括不伴有淋巴结转移的I、II期患者。大多数患者就诊时已是III期或IV期，给肿瘤的彻底清除带来一定困难，这就要求外科专家设计最好的方式实施手术，必要时扩大手术以达到根治的目的。当肺癌侵犯到上腔静脉引起上腔静脉综合症（SVCS）时可施行上腔静脉切除、人造血管重建术；最大限度地切除肺癌和最大限度地保留肺功能，是肺癌外科治疗必须遵循的原则。当肿瘤侵犯到肺动脉干时，为了避免全肺切除可能给患者造成的肺功能不全，可施行肺动脉及支气管双袖状切除术；当肿瘤侵犯到心脏或大血管时，可借助体外循环技术，在体外循环下行肿瘤切除心脏和大血管重建术；对于高龄老年患者也可施行病灶局部切除。胸腔镜外科的发展非常迅速，具有创伤小、恢复快、住院时间短等优势。我们常规开展胸腔镜下肺癌切除术，取得良好效果。
　　2、个体化的化放疗：局部晚期NSCLC约占就诊肺癌的50％，近年来多中心临床随即试验研究和荟萃分析证实化放综合治疗优于单纯化疗，也优于单纯放疗，有些与手术效果相类似。同时研究表明，同步化放疗优于序贯化放疗，但同步化放疗适应于身体状态良好患者，有内科严重疾病的患者不适宜同步化放疗，以免加重全身疾病。化疗方案包括GP、ＴＰ、ＤＰ等，培美曲塞加铂类对于腺癌患者有良好效果，是可选择的新方案。化疗方案的选择也要参考肺癌生物标记蛋白的检测来优化化疗方案，或用来判断化疗效果和预后。生物标记蛋白指导下的个体化化疗是发展方向。
　　3、个体化的分子靶向药物治疗：自２００２年全球首个靶向药物易瑞沙问世以来，靶向药物登上了治疗肺癌的历史舞台，随着人们对细胞传导途径基因组学的深入研究，越来越多的靶向药物开始进入临床，从小分子到单克隆抗体，从信号通路阻滞剂到抗血管药物等，目前研究和临床应用较多的是ＥＧＦＲ抑制剂，其代表性药物包括ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂和抗ＥＧＦＲ的单克隆抗体。ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂的代表性药物为吉非替尼和厄罗替尼。抗ＥＧＦＲ单抗的代表药物为西妥昔单抗。在ＮＳＣＬＣ的术后辅助治疗中，含铂方案化疗的细胞毒作用作为抗肿瘤治疗的第一靶点，可杀伤微小术后残存肿瘤细胞，而抗血管生成药物作为第二靶点可减少肿瘤新生血管的形成，从而减少和推迟肿瘤的复发和转移，改善肺癌患者长期生存。
　　总之，肺癌的治疗必须根据患者实际情况，肿瘤分期，病理分型，生物蛋白标记物的检测结果，来制定切实、可行、有效的个体化治疗方案，才能避免无效治疗，降低成本，提高疗效，延长生命。肺癌的个体化治疗任重道远，前途光明。