重症肢体缺血：腔内治疗时代的来临

　　随着人口老龄化和饮食结构的改变，周围动脉血管疾病（Peripheral arterial disease, PAD）的发病率日趋增多，特别是在高热量饮食、糖尿病、高血压、高血脂、吸烟的人群中多发。在大于70岁的老年人中的发病率高达70％。多数PAD是无症状的，重症肢体缺血（Critical limb ischemia，CLI）特指PAD中具有最严重症状者，即出现静息痛、肢端溃疡、坏疽等，病程持续至少2-4周。CLI的主要病理病变是动脉粥样硬化，多节段多平面大小腿动脉的硬化闭塞。病变程度相当于Rutherford 4-6级或Fontaine III-IV期。与无症状PAD相比，CLI患者心血管事件和相关并发症发生率大为上升，自然病程死亡率每年高达15-20％，40％会肢体不保，因此CLI一旦确诊必须及时治疗。为保全肢体，及时的血管重建是治疗CLI的主要手段。血管重建方法包括传统的开放性旁路转流术和经皮穿刺腔内血管成形术（PTA）。过去十年，随着腔内技术的日新月异的不断更新发展，越来越多的CLI患者通过腔内介入完成血管重建。CLI的腔内技术时代已经来临，但真的有望替代传统手术成为血管重建的主流手段吗？本文将对此作一述评。
　　一般来说，CLI的总体治疗目标就是实现动脉血管重建和保全肢体。然而，临床治疗必须对患者的风险-效益和预后进行评估，并非所有的患者经过血管手术就能取得积极的临床结果。有时，尽管病变近端动脉血管重建已完成，可提供充足血供给远端组织，但可能会因缺血再灌注损伤、远端毛细血管损伤或疾病、或毛细血管灌注不足等影响治疗结果。CLI血运重建一旦失败，六个月内40％患者需接受截肢，20％会因此死亡。为确保伤口愈合并保持足够的肢体长度容纳假体，对于截肢水平选择必须非常谨慎，膝上截肢有独立行走的可能性小于50％，膝下截肢的长期预后也相当严峻，两年后幸存的也只有30％。
　　这些令人沮丧的预后，也不断促成新的和有效的治疗方案的来临，对于CLI治疗策略：旁路手术与腔内技术，哪一种更适合，也一直以来是争论的焦点。虽然腹股沟下自体静脉动脉旁路转流术早已被认为是最有利的治疗CLI的手段，但近年来腔内技术，包括PTA，技术材料不断完善，对于因高危险因素而不能行转流手术的病人也能进行治疗。对于这两个治疗策略的优缺点，近来有较多的循证医学论证。
　　外科旁路转流术循证结果
　　有研究表明，使用自体大隐静脉为转流材料的开放性外科手术可以获得最佳的长期通畅率，可以作为CLI治疗的 “金标准”。目前，BASIL试验仍然是唯一的前瞻性随机比较CLI开放与腔内治疗的试验。BASIL收治452例患者，分别接受血管腔内成形术或转流手术，随访终点为踝关节以上截肢或发生死亡。12个月，腔内组只有107/216例（49.5％）维持临床成功，而手术组为110/195例（56.4％），而两组六个月无截肢生存率和生活质量相似。然而，从长期疗效来看，对于预期存活超过两年的患者来说，外科手术可显著增加约7个月整体生存时期。尽管疗效卓越，但能够承受这一侵入性手术的患者仍然有限。BASIL试验认为，只有那些预期寿命大于两年的患者，可作为旁路手术的候选人，可能实现比腔内手术更好的生存获益。
　　类似的评估转流手术的临床研究实验还有PREVENT III，一项多中心第3阶段研究，结果显示患者一年内一期通畅率、一期辅助通畅率、二期通畅率以及保肢率，分别在61％、77％、80％和88％。PREVENT III期研究根据年龄、合并症和手术指证，对手术风险进行评分，将患者分为低、中、高风险三个群体。对于高风险人群，疗效仍不尽如人意。
　　鉴于目前的数据，CLI外科开放性治疗一般取决于病人是否可以承受创伤性手术、有无可用的自体大隐静脉以及患者的预期寿命。然而，对于目前的复杂性医疗环境，成本问题也开始成为临床治疗的决策因素。有文献报道，从长期疗程来看，外科开放性手术比腔内手术更具成本-效益价值。因此，开放式手术对于预期寿命大于2年的CLI患者，具有更好的生存率和成本-效益比。
　　腔内血管成形术循证结果
　　PTA作为一种微创技术，适于无手术条件的病人，或预期寿命不足两年的符合手术条件的患者。与旁路转流术相比，虽然腔内治疗能降低术后发病率，减少住院时间和初始手术费用，但它的一期通畅仍明显低于开放性手术。例如，PTA在小腿胫动脉的一期通畅率大多低至20％-60％。当然，新的血管腔内技术可能带来比传统PTA技术更高的通畅率。
　　在一项重度主动脉髂闭塞性疾病腔内和外科手术的比较研究中发现，外科手术具有更高的三年后一期通畅率（89％ vs 100％），而二期通畅率相似（96％ vs 96％）。Kedora等介绍了自膨式支架与膝上股N旁路转流的比较结果，一年一期通畅率（73.5％ vs 74.2％）和二期通畅率（83.9％比83.7％）无明显差异。然而，Lepantalo等报道覆膜支架的通畅率比旁路手术显著降低，且围手术期死亡率达2.7％，进而因此导致随机临床试验的过早终止。另据其他的研究报道，尽管PTA一期通畅率较低，但其保肢率与旁路手术相比相对可以，五年可达74％，8年达84.7％。
　　在最近的一项荟萃??分析中，CLI行N动脉以远成形术，36个月一期通畅、二期通畅和保肢率均低于N以下旁路转流术。但该荟萃分析也显示，PTA仍有一定的临床受益，因为3年保肢率可达82％，与手术组相当。另外，血管腔内手术优于旁路转流术的特点是可以经常重复干预，后者反复干预不太可行。
　　最近的药物洗脱支架试验（PaRADISE），是目前公布的最大例数的CLI治疗临床试验，主要接受BTK（below the knee）膝关节以下药物洗脱支架植入。术后3年的结果令人鼓舞，截肢率只有6±2％，截肢生存率68±5％，总生存率为71±5％。此外，PaRADISE与BASIL相比，三年保肢率提高了13±3.6％。另一项研究运用辅助激光血管成形术（Spectranetics，USA）对145例 不符手术条件的CLI患者进行治疗。经过激光旋切术，110例肢体行PTA，70例肢体行支架植入术。术后86％的肢体血管残余狭窄小于50％，6个月病人生存和保肢率分别为92％和93％。最近文献证明，腔内技术的适应症不断扩大，已开始挑战过去认为难以腔内完成的复杂的股N膝下病变。
　　鉴于令人鼓舞的腔内治疗结果，Conrad等提出了新的治疗概念，即一期行创伤小的腔内手术，通过执行二次干预来持续保持血管通畅。这种多级方法，在很大程度上适合那些老龄并且不适宜行开放手术的病人。据此，CLI的治疗策略转向一期支架姑息植入结合二次干预维持通畅的程序，而开放手术仅限于血管成形术预期结果不佳或根本不符合腔内治疗条件的。
　　CLI中BTK疾病的处理
　　膝以下BTK血管闭塞的治疗通常比较复杂。转流手术在中老年人CLI中一般不采用，因为手术发病率和死亡率明显增加，移植物失败多发，失败后CLI条件更加恶化。保肢是CLI治疗的主要目的，成功有赖于所有关键流入道的扩张通畅，和与一个或多个与足部血管沟通的胫动脉流出道的开通。
　　近来，Angiosome的概念正日益应用于CLI的治疗。Angiosome概念最初是由Taylor和Palmer于1987年提出，其应用改进了保肢率、愈合率和截肢无病生存率。 Angiosome概念表现为一个三维血管的“复合单位”，其对应区域为特定血管供应的相关组织和皮层。Taylor和Palmer后来特别定义了小腿的angiosome概念，通过开通特定的血管及侧支血管供应的angiosome来帮助伤口或截肢残端的愈合。然而，尽管有这些概念的应用，BTK的通畅率仍较低，1年最低为58％。
　　此外，过去认为由于小腿动脉极高再狭窄率，PTA后有残余狭窄或夹层形成，对于支架的植入有所保留。2004年，Feiring等在BTK患者中应用支架，具95％的有效率，可缓解缺血性疼痛及帮助组织愈合。最近研究还表明，球囊PTA在BTK中可达77％-100％的技术成功率。此外，近期出来的长距离低压血管成形球囊和微导丝系统，可改善血管内通过率，延长病变治疗范围。研究显示，运用低压长球囊（80 - 120毫米）治疗的58例患者的15个月保肢率为100％。
　　技术技能，设备类型，和开通入路点均会影响BTK血管腔内治疗成功率。此外，短期的组织愈合效益更大于长期的血管通畅率。其他新技术，如冷冻球囊和激光辅助再通技术，目前还没有得到充分接受。动脉内膜旋切术在膝下动脉的运用有越来越多的趋势。几个设备公司正在生产拟用于小腿胫血管甚至足部循环的旋切设备。这些设备的长期通畅率数据，还未可知。
　　腔内血管成形新技术与新产品
　　对于普通球囊无法处理的病变，比如由于血管重度钙化，可能需要一些特殊的球囊，包括切割球囊（Boston Scientifi，Natic??k，Mass）和新一代的AngioSculpt球囊（AngioScore，Fremont，Calif）和VascuTrak 2（Bard, Tempe, Ariz）。切割气球有3个（1.5至4毫米直径球囊）或4个（5 至8毫米直径球囊）的显微叶片，是纵向固定在球囊的表面上，可延伸0.127毫米以上，在球囊扩张时产生纵向切口扩开斑块。 AngioSculpt球囊导管采用了激光切割高度灵活的镍钛合金成分，制成3个螺旋支柱包围球囊，球囊扩张力可沿伸至病变边缘。VascuTrak 2球囊有2根导丝放在球囊外部，扩张时给予斑块纵向的压力。
　　球囊扩张成形的主要缺陷之一是，在胫血管部位可能会形成夹层。这些不常发生，应用支架可成功缓解夹层引发的急性血液动力学异常。目前，最广泛使用的小腿段支架包括冠状动脉球囊扩张支架（裸支架或药物洗脱支架）和小血管自膨式XPERT支架（Abbott Vascular，ST Paul，MN）。Xpert支架的主要优势是可选用用40和60毫米长度的支架，适用于弥漫性小腿血管病变。一般情况下，典型的CLI患者，膝下小腿血管病变严重，药物洗脱球囊扩张型支架可能会危及血流，并增加支架内血栓形成的风险。
　　在过去5年动脉内旋切术和消融技术在小腿领域有大幅增加趋势。目前斑块旋切术设备有，SilverHawk（ev3，Plymouth，MN）或Jetstream（Pathway Medical Technologies，Inc，Kirkland，WA）导管， Turbo Elite Laser（Spectranetics，Colorado Springs，CO），Rotablator（Boston Scientific，Natick，MA），或Diamondback（Cardiovascular Systems Inc，Plymouth, MN）的导管。一般情况下，在小腿血管具有预期较高的成功率来实现血管成形和支架植入术，并不需要积极运用这些技术，只是在某些特定情况下，这些技术才用来辅助开通血管。使用这些技术时，为防止PTA时远端动脉栓塞，有必要使用过滤器类型的栓塞保护装置。血运重建后如果远端循环出现栓塞，CLI患者不会获得任何临床受益。在成角的血管如胫前动脉近段，使用这些设备可增加穿孔风险。尽管存在这些风险，使用这些技术治疗连续的N胫血管疾病，可以避免支架植入，因为膝关节部位毕竟属于非支架区。
　　CLI微循环概念
　　微循环的概念是包括小动脉、毛细血管、小静脉、淋巴管和皮肤微血管的整体系统，有助于作为评估全身血管疾病的指标，包括CLI。值得注意的是，CLI患者往往会出现水肿，有可能是毛细管血管舒缩反应受损导致毛细管高压和多余的液体渗出。在处理完主干动脉的血运重建后，必须注重对末梢微循环状态的保护，减少缺血再灌注对其的损伤，保护内皮细胞的功能。
　　血管内皮细胞，衬在血管内膜表面，起着至关重要的维持血管功能的作用，其功能障碍导致常见的血管疾病，如动脉粥样硬化、炎症和血栓形成。正常条件下，内皮细胞处于静止状态，并有一个正常的形态。血流正常时，白细胞和血小板处于分泌型和非贴壁状态。然而，在有症状的间歇性跛行患者中，运动可以引起缺血区的血流量减少，和随后的急性灌注压力减少。内皮细胞对缺血产生反应，变成血栓前状态，激活凝血级联和促血小板粘附，并分泌粘附分子，有利于白细胞、红细胞和血小板积聚，导致血液粘稠度增加。此外，虽然白细胞和血小板活化可能造成微循环阻塞，活化白细胞也可以释放出有毒物质，包括蛋白水解酶、氧自由基和白三烯，进一步促进内皮损坏，从而提高血管渗透性，致血浆溢出。其结果是，所有参与者连续循环促进血管内皮损伤，增加血管通透性，导致流体渗漏，间质水肿，局部毛细血管塌陷，进一步加剧损害毛细管血流动力学系统。内皮功能障碍也导致内皮介导的血管紧张度调节机制的障碍，如一氧化氮的合成减少。总之，微循环系统的改变，内皮细胞是始动因素。宏观血管造影表现和微循环之间的关系，以及如何通过改善微循环来促进CLI的治愈，目前仍知之甚少，有待进一步研究。
　　结论
　　重症下肢缺血必须积极的进行血管重建的治疗，腔内治疗手段日趋应用广泛。但是否一定首选腔内治疗尚无确切定论，毕竟血管成形术的远期通畅率仍低于自体静脉旁路转流术。在考虑年龄、合并症、生活质量、预期寿命等多因素的基础上，个体化针对性的治疗才是CLI治疗的成功关键。