杜兴氏型肌肉萎缩症（DMD）是如何治疗的？

昨天，世界三大科学期刊之一的《细胞》杂志在线发表了一篇重量级论文。(Vieira et al., Jagged 1 Rescues the Duchenne Muscular Dystrophy Phenotype, Cell (2015)
该论文从两只罕见的极轻度患病的狗（名为Ringo和Sulfair）开始，发现这些极轻度患病的狗的肌肉细胞中完全没有Dystrophin，意味着病情的明显改善不是由于Dystrophin蛋白质的重新表达。这些病情非常轻微的狗仍然有明显的血液肌肉酶升高，肌肉活组织检查仍然有明显的肌营养蛋白样变化。然而，它却能很好地保持运动能力，存活时间长达11年（达到金毛犬的正常寿命），远远超过一般GRMD狗1-2年的寿命。而且这只金毛犬的一个后代，也继承了同样的特征，这表明这种改进不是偶然的，而是可传播的基因变异的结果。于是，研究人员将这两只特殊的狗的基因组与其他典型的GRMD狗的基因组进行了全面的比较（细节未列出），发现这两组狗在一种叫Jagged1的基因的表达上有差异。Jagged1基因的表达在病情很轻的狗身上明显高于病情严重的狗，也就是说，Jagged1基因的高表达明显改善了DMD的临床表现。
仅从对GRMD狗的研究中得出结论似乎为时过早。因此，另一组研究人员利用DMD的斑马鱼模型进行了研究，在受精卵阶段人工引入Jagged1基因以增强其表达。结果发现，经过处理的斑马鱼明显比未经处理的斑马鱼更加活跃，肌肉形态也更好。这一跨物种研究很好地证实了增强Jagged1基因表达对缓解DMD临床症状的作用。
对于Jagged1基因过表达改善DMD临床表型的作用机制，认为与Jagged1/Notch信号通路有关，Jagged1是Notch跨膜蛋白的配体，该通路与肌肉损伤后的修复密切相关。然而，以前的研究表明，补充外源性Jagged1并不能增强Notch信号通路，反而会削弱其作用。(Xiao, Y., Gong, D., and Wang, W. (2013).可溶性JAGGED1通过减弱Notch信号传导抑制了肺动脉高压。33, 2733C2739）因此只有通过其他小分子药物或基因治疗增强内源性Jagged1基因的表达，才能达到治疗DMD的目的。
我们非常高兴地看到，DMD的创新治疗策略和方法不断涌现，这也是目前基因治疗研究的一个热点，同时也让我们对这种疾病有了更多的了解。但另一方面，在将可能的治疗机制应用于临床之前，仍有很长的路要走。之前已经看到许多最初有希望的治疗策略在后续研究中被否定和埋没。我们可以持谨慎的乐观态度，但无论我们经历多少风暴，基因治疗的大门一定会打开。