在注意改善生活方式和应用足量、合理的3种降压药物（包括利尿剂）后，血压仍高于目标水平，或至少需要4种药物才能使血压达标，这种情况称为难治性高血压（或难治性高血压），约占高血压患者的15-20%。
1.可能的原因
（1）假性难治性高血压：测量血压的方法不当（如测量时姿势不正确，上臂较粗者未使用较大的袖带），单纯的诊室内（白大褂）高血压，结合家庭自测血压和流动血压监测，可使血压测量结果更接近真实结果。
（2）与药物有关的原因：患者依从性差（未能坚持用药），降压药物选择不当（剂量小，联合用药不足），使用中的药物可使血压升高（如口服避孕药、肾上腺素、可卡因、甘草、麻黄等）。
(3) 未能改变不良的生活方式或未能改变（体重增加或肥胖、吸烟、大量饮酒）。
(4) 体积负荷过大（利尿剂治疗不足、高盐摄入、进行性肾功能不全）。
(5)有慢性疼痛和慢性焦虑症等。
（6）如无此类原因，应排除继发性高血压。
2.处理原则
（1）建议患者转诊至高血压专科；
（2）多与患者沟通，提高长期用药的依从性，严格限制钠盐摄入。
(3) 选择合适的联合用药方案，首先选择3种药物方案，如ACEI（或ARB）+CCB+噻嗪类利尿剂，或由血管扩张剂、心率减慢剂和利尿剂组成的3种药物联合方案，这样可以针对血压升高的多种机制，结合高效降压功能。效果仍不理想者，可加用另一种降压药，如螺内酯、β-受体阻滞剂、α-受体阻滞剂或交感神经抑制剂（可乐定）。
(4)以前的联合治疗失败后，可在密切观察下重新开始另一种治疗方案 (5)原发性高血压不能治愈，需要长期甚至终身治疗；
(6)对于肾性高血压的治疗，最有效的保护肾脏的降压药物，如ACEI、ARB、CCB、α或β受体阻滞剂、利尿剂等。,建议使用。(7) 约30%的原发性醛固酮增多症患者有顽固性高血压，用醛固酮拮抗剂治疗是有效的；
(8) 嗜铬细胞瘤和肾上腺髓质增生症的血浆/尿中儿茶酚胺增加，CT扫描对局部诊断有用。(9）阻力动脉和小动脉平滑肌细胞膜上的离子通道在血管张力的调节中起重要作用，离子通道通过控制Ca2+转运和膜电位参与血管张力的产生和调节。阻断剂、非二氢吡啶类CCB。
（11）ACEI、ARB、二氢吡啶类CCB、肼苯哒嗪应用于高外周血管阻力，Tab利尿剂或噻嗪类利尿剂用于血浆容量负荷增加，可乐定和α1受体阻断剂用于血浆儿茶酚胺增加，β受体阻断剂、ACEI、ARB用于血浆肾素活性增加，血浆/螺内酯用于尿醛酮增加。
（12）对抗α1肾上腺素受体抗体阳性的患者使用α1受体阻断剂，对抗AT1受体抗体阳性的患者合理选择ARB；
（13）对患者进行健康教育，督促其制定减肥计划，合理饮食，遵循良好的生活习惯等。
