肉毒毒素(botulinum toxin,BTX)是G+厌氧芽胞肉毒梭菌产生的噬神经蛋白,是微生物毒素中毒力最强的一种,能引起人、畜中毒死亡。早在19世纪末人们就发现了肉毒毒素,1946年Schantz EJ 提纯出肉毒毒素结晶,1973年Scott医生首次用动物实验证实了BTX-A有麻痹眼外肌的作用,1979年Scott首次在眼肌电仪的监测下将肉毒毒素注入志愿者过度收缩的眼肌,成功地纠正了斜视,这些先驱研究证实了A型肉毒毒素能安全、有效地用于治疗肌肉失调。除用于斜视外,Scott等又开始了对肌张力障碍诸如眼睑痉挛的治疗研究,后来又拓展至其他面部肌张力障碍、痉挛性斜颈、肢体肌张力障碍的治疗(如脊髓损伤、中风后的肢体肌肉痉挛、脑瘫儿童的痉挛状态等)、脊髓损伤引起的神经原性膀胱、直肠括约肌痉挛,以及通过抑制汗腺的分泌来治疗腋臭等功能。目前是康复医学领域缓解中风、脑瘫、脑外伤、脊髓损伤等上运动神经元损伤所致的肌痉挛的首选方法之一,并能有效地改善患者的运动功能、生活自理能力。
肉毒毒素原理
BTX-A选择性地作用于外周胆碱能神经末梢,在神经肌肉接头处(即突触处)作用最强。肉毒毒素作用在运动神经终板的突触前膜,阻断乙酰胆碱释放到突触间隙中;神经终板逐步发生变性死亡,导致受累的神经不能刺激支配肌肉的收缩,使肌肉暂时性的力量减弱或麻痹。肉毒毒素有效作用时间一般是在3-14天之内的到达,阻滞作用可持续数3~4个月,当运动神经末梢旁生新芽,形成新的运动终板,并取代死亡的神经终板时,肌肉重新获得神经支配,并逐渐恢复功能或又重新出现肌痉挛状态。
肉毒毒素安全吗?
A型肉毒毒素是一种毒素,最初发现就是因为人们误食了变质的香肠,由于摄入大量的肉毒毒素而致死。目前推算A型肉毒毒素的使用极限为LD50 约为40单位/千克,即60公斤的人为2400单位。不过目前在临床应用的量非常小,因此是安全的。
A型肉毒毒素治疗是安全的,尚无致畸的报告,但是毕竟经验有限,因此,妊娠或哺乳妇女不建议使用BTX-A。患有神经肌肉疾病,特别是那些影响神经肌肉接头的,如重症肌无力患者不能使用肉毒毒素。而过敏体质及对该药品过敏者、注射局部有感染或皮肤破损者、发热和急性传染病患者、严重脏器疾病患者均应为肉毒毒素注射的禁忌。
因氨基糖苷类抗生素(如庆大霉素等)能加强肉毒毒素作用,使用肉毒毒素期间应禁止使用上述抗生素。另外肉毒毒素期间禁用胆碱脂酶拮抗剂、琥珀酰胆碱、箭毒样去极化拮抗剂、硫酸酶、喹尼丁、钙离子通道阻滞剂、林可霉素、多粘菌素等药物。
尽管如此,肉毒杆菌毒素治疗还是可能有一定的并发症和副作用,常发生在治疗后3~5天,当然这些副作用都会随着时间而减轻,直至消失,一般在2~4周逐渐消退。常见的有皮肤过敏,产生皮疹;注射部位麻木、疼痛;注射部位出血、血肿;“感冒样”症状;临近肌肉无力;大剂量、反复注射可能会引起免疫复合物疾病;肌肉麻痹的结果是不能做各种表情,有假面具样感觉;极少数病人可发生过敏性休克。
肉毒毒素注射当时一般无任何作用,发挥药物作用的时间需要3d至2周,因此不能过早判断治疗剂量是否不足。同时由于重复注射可造成免疫抵抗,因此不宜在注射后3个月之内追加注射,以免影响重复注射效果。一般认为3个月后治疗效果减弱时可以重复注射,此时重复注射BTXA一般仍可出现疗效,而重复注射不会发生积蓄中毒。注射后局部用冰敷;注射后局部轻轻压迫而不要按摩,在注射后的2~3小时内不要按摩局部;注射后肌肉主动收缩活动和电刺激有利于药物内化,提高药物作用。因此应该鼓励患者在注射后加强功能锻炼,而不需要休息制动。
来自20个RCT和2项荟萃分析的证据说明,用肉毒毒素治疗,肌张力明显下降,被动功能改善(减少损害,提高参加活动的能力)。越来越多的证据说明,减轻痉挛可改善主动功能,即减少活动限制。迄今为止,虽然还没有随机的临床试验,但据报道,通过减轻膝关节僵硬步态,可改善功能。降低肌张力可提高进行功能训练的可能性。因此用肉毒毒素有利于改善功能,重复使用肉毒毒素可明显改善活动能力,改善运用患肢的能力,降低护理人员的负担,是解除肌痉挛的有效方法。
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