胃癌术中低渗温热腹腔化疗联合术后早期腹腔化疗

　　背景与目的：胃癌脱落细胞引起的腹腔内肿瘤复发是中晚期胃癌患者治疗失败的重要原因，腹腔内化疗可以有效地杀灭腹腔脱落细胞，因此成为胃癌研究的热门课题。本研究拟探讨术中即时低渗温热腹腔化疗联合术后早期腹腔化疗的应用价值，并研究其应用方法。方法：将156例胃癌患者进行随机分组。分为术中即时低渗温热腹腔化疗联合术后早期腹腔化疗组（治疗组1），单纯术中即时低渗温热腹腔化疗组（治疗组2），未行腹腔化疗组（对照组），共三组。结果：（1）治疗组1的2年生存率为84.44％，对照组为65.22％，统计学分析有显著性差异（P<0.05）；治疗组1的3年生存率为71.11％，明显高于治疗组2（50.00％）和对照组（45.65％）（P<0.05）。（2）治疗组1肝转移的发生率为7.69％，明显低于对照组（27.27％）（P<0.01）；治疗组2肝转移的发生率为10.20％，明显低于对照组（27.27％）（P<0.05）。结论：（1）术中即时低渗温热腹腔化疗联合术后早期腹腔化疗对胃癌有确实的疗效。（2）腹腔化疗对胃癌术后肝转移有确实的预防效果。
　　目前中晚期胃癌治疗效果不满意，治疗失败的主要原因是腹腔内复发和肝脏转移[1，2]。而腹腔内复发大多是由于胃癌脱落的癌细胞在腹腔内播散引起的[3]。现代胃癌根治术包括足够的胃切除范围，合理的区域淋巴结清扫以及完全杀灭腹腔游离癌细胞[4]。对于腹腔游离癌细胞手术无能为力。腹腔内化疗作为一种选择性区域化疗同外周静脉化疗相比在杀灭腹腔游离癌细胞方面具有明显的药代动力学优势[5]，因此腹腔内化疗近来在临床得到越来越广泛的应用。但是在腹腔化疗的应用时机、具体的应用方法、单一用药还是联合用药、具体的疗程、是否需要联合全身化疗以及其疗效等方面还存在着争论。
　　1.        临床资料
　　（1）一般资料
　　1999年1月~2001年2月期间我们对我院收治的胃癌患者156例进行研究。男性106例，女性50例，年龄25～75岁，中位年龄为56岁。其中行胃癌根治术134例（85.90％），行姑息性胃切除以及淋巴结转移灶切除术22例（14.10％）。
　　（2）分组
　　入组标准：（1）无手术禁忌症；（2）无化疗禁忌证；（3）年龄< 75岁；（4）无腹内感染和腹部较大手术史。
　　剔除标准：（1）术中证实原发灶不能切除或存在肝脏或其它脏器转移；（2）淋巴结转移灶不能切除；（3）术中污染严重，吻合不满意。
　　应用随机数字表对患者进行随机分组，分为3组：（1）术中即时低渗温热腹腔化疗联合术后早期腹腔化疗组（治疗组1）52例，其中男性36例，女性16例，行根治切除45例（86.54％）；（2）单纯术中即时低渗温热腹腔化疗组（治疗组2）49例，其中男性32例，女性17例，行根治切除40例（81.63％）；（3）未行腹腔化疗组（对照组）55例，其中男性38例，女性17例，行根治切除49例（89.10％）。3组患者术后均于1个月左右开始行6疗程常规静脉化疗。3组临床资料经χ2检验，性别、年龄、病变部位、Borrmann分型、病理类型、TNM分期及手术方式资料分布均衡，无统计学差异（P>0.05）。
　　（3） 手术方法
　　根据术中探查情况行D1（胃周第1站淋巴结清扫术）（7/156）、D2（胃周第2站淋巴结清扫术）（109/156）或D3（胃周第3站淋巴结清扫术）（18/156）手术，以D2为主。术中注意无瘤操作，若发现肿瘤侵及胃浆膜，常规涂以生物蛋白胶防止肿瘤细胞脱落。操作轻柔，尽量避免牵拉挤压肿瘤。切除横结肠系膜前叶和胰腺包膜，切除足够的胃，清扫相应各组淋巴结。术后于胃床常规放置硅胶引流管，作为术后引流和术后早期腹腔化疗用（治疗组1）。
　　（4） 术中即时低渗温热腹腔化疗的应用
　　手术结束后，探查腹腔内无活动性出血，检查各吻合口确实可靠。蒸馏水彻底冲洗腹腔后，将一乳胶引流管置于盆腔最低处。取预先加热到43℃~45℃的蒸馏水4～5 L，按1000 mg/1 L加入5-FU。将配好的化疗药液由上腹部倒入腹腔，大约2 L即可充满腹腔。5 min后开始从引流管吸出药液，测量吸出液的温度，此时温度一般在42℃～43℃之间，同时从上腹部补充新的温热药液，以维持腹腔内药液的温度在43℃左右并可相对保持药液的浓度和低渗状态。腹腔低渗温热化疗持续60 min后常规放置引流管于胃床并关腹。对照组仅用蒸馏水进行腹腔冲洗。
　　（5） 术后早期腹腔化疗的应用
　　一般在术后第4～6天，如果患者胃肠道功能恢复，无腹痛、发热等情况，肝肾功能、生化和血常规基本正常即可应用化疗。化疗方案：5-FU 1000 mg/m2，第1~5天；顺铂（DDP）60 mg/m2，第1天。将化疗药溶于1 L生理盐水中，从腹腔引流管快速滴入后夹管。嘱患者变换体位。
　　（6） 统计学方法
　　应用SPSS11.0软件，行χ2检验进行统计学处理。
　　2．        结果
　　治疗组1随访率为86.54％（45/52），治疗组2随访率为85.71％（42/49），对照组随访率为83.64％（46/55）。总随访率为85.26％（133/156）。
　　（1）  3组病例生存率随访结果
　　经过统计学分析发现：（1）3组病例1年生存率无显著性差异（P>0.05）；（2）治疗组1相对于治疗组2的2年生存率无显著性差异（P>0.05），而高于对照组（P<0.05），治疗组2和对照组的2年生存率无显著性差异（P>0.05）；（3）治疗组1的3年生存率高于治疗组2和对照组（P<0.05），而治疗组2和对照组之间比较无显著性差异（P>0.05）。
　　（2）  腹腔脱落细胞阳性患者生存情况
　　经过统计学分析，我们发现腹腔脱落细胞阳性病例中：（1）3组病例1年生存率无显著性差异（P>0.05）；（2）治疗组1相对于治疗组2的2年生存率无显著性差异（P>0.05），而高于对照组（P<0.05），治疗组2和对照组的2年生存率无显著性差异（P>0.05）；（3）治疗组1的3年生存率高于治疗组2（P<0.05），明显高于对照组（P<0.01），而治疗组2和对照组之间比较仍无显著性差异（P>0.05）。
　　（3）  腹腔脱落细胞阴性患者生存情况
　　随访资料我们经过统计学分析发现腹腔脱落细胞阴性病例中：3组病例1～3年生存率均无显著性差异（P>0.05）。
　　我们进一步分析腹腔脱落细胞阴性IIIa和IIIb期的病例，发现：（1）3组病例1年和2年生存率无显著性差异（P>0.05）；（2）治疗组1相对于治疗组2的3年生存率无显著性差异（P>0.05），而高于对照组（P<0.05）；（3）治疗组2和对照组的3年生存率无显著性差异（P>0.05）。
　　（4）  3组腹腔脱落细胞阳性病例和阴性病例生存情况
　　随访资料（见表3和表4）经过统计学分析我们发现：（1）治疗组1腹腔脱落细胞阳性和阴性的病例1～3年生存率均无显著性差异。（2）治疗组2腹腔脱落细胞阳性和阴性的病例1年和2年生存率无显著性差异，腹腔脱落细胞阳性的病例3年生存率要明显低于腹腔脱落细胞阴性的病例（P<0.05）。（3）对照组的2年生存率即显示出差异（P<0.05），3年生存率的差异就更为显著（P<0.01）。
　　（5）  3组病例肝转移发生率随访情况
　　治疗组1肝转移发生率为8.89％（4/45），治疗组2肝转移发生率为11.90％（5/42），对照组肝转移发生率为32.61％（15/46）。经过统计学分析发现：（1）治疗组1相对于治疗组2肝转移发生率无显著性差异（P>0.05）；（2）治疗组1肝转移发生率明显低于对照组（P<0.01）；（3）治疗组2肝转移发生率低于对照组（P<0.05）。
　　3．         讨 论
　　对于胃癌理想的化疗方法应该是能够针对切除区域、腹膜种植和肝脏等常见复发和转移的部位进行有效地治疗。药代动力学研究证实[5]，由于腹膜的渗透性低于血浆廓清率，经腹腔给予大容量的抗癌药物后，腹膜腔内药物浓度明显高于循环血中的药物浓度。高剂量5- FU腹腔给药后，腹腔液药物浓度最高，门静脉血药浓度次之，肝静脉血药浓度低于门静脉，股静脉血药浓度最低，形成了由高到低的腹腔液、门静脉、肝静脉和股静脉血药浓度的梯度差。腹腔化疗的优点概括为：（1）高浓度大容积的腹腔灌洗液使腹腔内的脏器均浸泡在化疗药物中，可直接杀伤游离的癌细胞和微小转移病灶；（2）腹腔给药后由于腹膜屏障的作用，延长了抗癌药物与癌细胞和微小转移病灶的作用时间；（3）抗癌药物大部分经门静脉吸收入肝，可以预防和治疗肝转移癌；（4）抗癌药物经门静脉入肝代谢后进入体循环，对全身的毒副作用较小，尤其对造血系统几乎无干扰，且可以提高药物的最大耐受剂量；（5）大部分高浓度的化疗药物可进入腹腔淋巴管网，杀灭淋巴系统内的癌细胞，而淋巴转移正是胃肠道主要转移扩散途径；（6）操作相对简单，费用低，患者易于接受。
　　对于胃癌肉眼腹膜转移病例进行的多种形式腹腔内化疗疗效均不理想。 腹腔内化疗时小体积腹膜转移癌内的抗癌剂主要来源于药物的直接扩散，除外抗癌剂的敏感性外，药物渗透性差是腹腔内化疗疗效不佳的主要原因。改善肿瘤组织对抗癌剂的吸收是提高其疗效的关键。为了提高腹腔内化疗的疗效，近年来有学者将温热和低渗的方法应用于腹腔化疗[6，7]。由于低渗和温热可以促进肿瘤细胞对化疗药物的摄取，而且温热还可以在分子水平、细胞水平以及组织水平对肿瘤起到杀伤作用，因此取得了不错的疗效。另外腹腔内化疗时机的选择也非常重要。由于麻醉和手术创伤引起的术后机体免疫力下降以及术后机体肿瘤负荷减轻，可以使肿瘤细胞迅速增殖。此时肿瘤细胞处于活跃期，对细胞周期性药物敏感，因而更易于对其进行杀灭。另外术后早期腹腔粘连不重，药物可充分与腹膜接触。若不及时地进行腹腔化疗，等到肿瘤细胞形成微小癌灶再行延期腹腔内化疗，化疗药物的杀伤作用将大为削弱，最终容易导致腹腔内肿瘤复发。
　　不少文献报道，温热腹腔化疗在术后的应用[8，9]。但是我们在研究中发现，在非麻醉情况下进行温热腹腔化疗难度很大，当腹腔灌注液的温度达到43℃时，患者大多难以耐受。因此我们术后腹腔化疗灌注液的温度控制在39℃～41℃左右，以患者能耐受为准。术后腹腔化疗灌注液体总量文献推荐为1.5 L[9]。我们在实际应用中体会到，当灌注液总量超过1.2 L时，多数患者腹胀明显，有的难以耐受，以至于影响到第二天的化疗。我们分析原因认为：术后早期患者胃肠道功能未能完全恢复，肠管胀气较明显，另外，术后患者腹腔渗出的增多会影响腹膜对灌注液的吸收。因此我们应用的灌注液总量一般为1～1.2 L，少数患者用到1.5 L。
　　术后腹腔化疗的应用次数目前尚无定论。我们认为术后二周左右，患者腹腔就会形成较重的粘连。这种情况下应用腹腔化疗不但达不到预期的效果，还会增加腹腔穿刺的风险。另外还会不可避免地延迟全身化疗的应用。正是由于腹腔化疗特殊的药代动力学变化，化疗药物在门静脉以外的血液里浓度偏低，不足以杀灭其内可能存在的肿瘤细胞。因此我们认为，术后1个月左右进行的常规全身静脉化疗是必不可少的。本研究术后腹腔化疗只应用一次。
　　通过对本研究得到随访的所有病例疗效的分析，我们观察到：治疗组1的2年和3年生存率高于另外两组，而治疗组2和对照组之间比较无显著性差异。在对腹腔脱落细胞阳性病例生存率的分析中，我们也得到了同样的结论，只是治疗组1生存率升高的显著性更为明显。这告诉我们，在胃癌的治疗中，术中即时低渗温热腹腔化疗联合术后早期腹腔化疗有确实的疗效，特别是针对腹腔脱落细胞阳性的病例疗效更为显著。本研究资料显示单纯术中即时低渗温热腹腔化疗组2年和3年生存率虽然高于未行腹腔化疗组，但统计学分析无显著性差异。与文献报道差异较大[6，10]。我们分析原因可能与本研究病例总数不够大有关，但其疗效与联合术后早期腹腔化疗组的差异却是肯定的。因此，我们有理由认为单纯术中即时低渗温热腹腔化疗是不够的，必须联合术后早期腹腔化疗。
　　在对腹腔脱落细胞阴性病例疗效的分析中，我们发现3组病例1～3年生存率均无显著性差异。那么是不是腹腔脱落细胞阴性患者腹腔化疗无效呢？我们进一步分析了该组病例中IIIa和IIIb期病例1～3年生存率的情况，从中我们发现：3组病例1年和2年生存率无显著性差异。治疗组1相对于治疗组2的3年生存率无显著性差异，而高于对照组。治疗组2和对照组的3年生存率无显著性差异。这告诉我们，即使腹腔脱落细胞阴性，术中即时低渗温热腹腔化疗联合术后早期腹腔化疗对于IIIa和IIIb期病例仍有确实的疗效。分析原因，这部分病例可能存在腹腔脱落细胞，只是没有被检测到，或者可能存在小的转移灶，腹腔化疗对其有一定的疗效。
　　在分别比较各组腹腔脱落细胞阳性和阴性病例1～3年生存率的资料时，我们观察到：治疗组2腹腔脱落细胞阳性和阴性的病例1年和2年生存率无显著性差异，腹腔脱落细胞阳性的病例3年生存率要明显低于腹腔脱落细胞阴性的病例。对照组的2年生存率即显示出差异，3年生存率的差异就更为显著。而治疗组1腹腔脱落细胞阳性和阴性的病例1～3年生存率均无显著性差异。以上结果进一步证实了腹腔化疗对于胃癌腹腔脱落细胞有确实的疗效。
　　通过分析3组病例术后肝转移的情况，我们发现：治疗组1相对于治疗组2肝转移的发生率无显著性差异，而治疗组1和治疗组2肝转移的发生率均低于对照组。证实了腹腔化疗对于胃癌术后肝转移的预防有确实的效果。
　　腹腔化疗技术相对简单，应用方便，具有高选择性区域化疗的特点，全身毒副作用小，对胃癌术后腹腔复发和肝转移的防治均有积极作用，是一项很有前途的辅助化疗措施，但其具体用药和具体应用方法尚需进一步探讨以期得到一个公认和规范的治疗方案。