非小细胞肺癌治疗进展

　　肺癌是目前全球死亡率最高的肿瘤之一，其中80％的患者为非小细胞肺癌（NSCLC）。由于化疗和分子靶向药物的开发应用,以及多学科综合治疗模式的发展, NSCLC的治疗效果较前有所提高,但患者总体预后仍然较差。近年来,随着对肿瘤分子生物学特性的深入研究,NSCLC的治疗越来越强调个体化。多学科综合治疗发挥越来越重要的作用。
　　非小细胞肺癌的辅助化疗
　　NSCLC研究协作组(1)于1995年发表了一项针对8个临床试验的meta分析 ，共1 394例患者接受了术后联合化疗，结果发现含铂方案的总风险比（HR）为0．87(P=0．08)，即死亡风险降低13％ ，并显示化疗患者的2年生存率提高3％(95％可信限：0．5％～7％)，5年生存率提高5％(95％ 可信限：1％～10％)。       这些结果引起了肿瘤学家对NSCLC辅助化疗的兴趣，之后开展了一系列临床试验对辅助化疗的作用进行了评估。日本肺癌研究组(2)(LCRG)针对979例I期肺腺癌的前瞻性随机对照辅助化疗研究发现，I B期患者口服优福定(UFT)的辅助化疗组和对照组的5年生存率分别为84．9％、75．3％ ，差异有统计学意义，而I A期患者辅助化疗组5年生存率无明显提高 。
　　从2003年开始,一系列大规模随机Ⅲ期临床研究肯定了NSCLC完全切除术后辅助含铂方案化疗的价值。IALT研究(3)首次证明[w1] ,术后第二代含铂两药方案化疗使手术患者的5年生存率提高4.1％,之后的JBR10(4)和ANITA(5)研究分别显示[w2] ,对Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者术后辅以长春瑞滨+顺铂化疗,能提高其5年生存率,有统计学意义;但ⅠB期患者未见获益。CALGB9633研究[w3] (6)借助紫杉醇+卡铂方案,使ⅠB期NSCLC患者的4年生存率提高了12％。研究随访5年的生存率最终结果虽然是阴性,辅助化疗组患者5年生存率为59％,单纯手术组为57％(P=0.375),中位生存时间为95个月对78个月(P=0.10)。这对早期NSCLC尤其是ⅠB期NSCLC的辅助化疗是一个打击。ⅠB期NSCLC是否需要辅助化疗?从目前的循证医学证据来看,辅助化疗不应成为ⅠB期NSCLC的标准治疗。但是CALGB9633分层研究认为辅助化疗对原发肿瘤大于4 cm的ⅠB期NSCLC是有益的,但这只是该临床研究中的回顾性分析,还不能下明确的结论,需要更多有针对性的随机Ⅲ期临床研究确证。
　　Pignon等(7)对5项随机对照试验所作的荟萃分析显示,以顺铂为主的辅助化疗显著延长了患者的生存期,获益程度与肿瘤的期别相关,其中Ⅱ~ⅢA期患者获益最大,术后5年生存率从43.5％提高到48.8％,而ⅠA期患者不能从中获益,且疗效与顺铂联合药物的种类无相关性。该荟萃分析还首次确定了顺铂剂量的重要地位,其总剂量必须超过300 mg;长春瑞滨+顺铂方案是目前NSCLC辅助化疗中最肯定的方案。
　　早期非小细胞肺癌微创手术治疗的进展
　　微创技术在早期肺癌外科治疗中的应用：微创技术是外科学发展的热点之一。肺癌外科治疗中，常规的后外侧开胸切口需切开背阔肌甚至前锯肌，手术创伤大，患者术后受疼痛困扰，生活质量受到不同程度的影响。在肺癌综合治疗过程中，始终都要遵循生存率和生活质量并重的原则。微创技术在早期NSCLC的治疗中发展迅速，成功的微创治疗不仅不降低患者的生存率，而且大大改善了患者的生活质量。保留胸壁肌肉的小切口开胸术是常用的微创手术方法。根据肿瘤部位和美容学要求，可选择腋下竖切口、胸前外侧切口、保留前锯肌的后外侧切口等(8) ，切口长度约10～15cm。小切口开胸术对胸壁肌肉创伤小、切口愈合快，患者呼吸功能和上肢运动功能恢复快、住院时间缩短，不仅符合美容要求，术后疼痛等并发症也明显减少，是早期肺癌外科术式的发展方向(9)。
　　自20世纪90年代始，电视胸腔镜技术发展迅速，其应用已不局限于胸内良性疾病的治疗和肿瘤的局部切除，在早期肺癌尤其是I期肺癌的手术治疗中也有一定价值。该手术胸部切口进一步缩小，胸壁肌肉基本保持完整，肋骨免受外力牵拉。初步研究显示(10)，电视胸腔镜下肺叶切除治疗I期肺癌效果满意、创伤小、患者恢复快。对于一个标准的胸腔镜肺叶切除应该包括完整的肺叶切除以及分别结扎切断支气管以及血管，正如在一个开胸手术中进行的那样(11)。电视辅助胸腔镜手术（VATS）的适应证为I期原发性肺癌。Mckenna (11)认为老年性肺癌患者以及一般情况较差的患者能够较常规开胸更好地耐受VATS肺叶切除。典型的VATS禁忌证包括：肿瘤大于6cm，术前辅助化疗或者术前辅助放疗的患者，病理证实的肺门淋巴结转移，中心型的肺癌。目前对于开胸手术和VATS孰优孰差尚有争议，反对VATS的学者认为这是一种不安全的手术，违反了无瘤原则，且并不能提供比开胸手术更多的益处。支持者认为VATS是安全的而且有效的肺癌治疗模式，尽管还缺乏随机前瞻的临床试验的数据，但是目前已经有足够的证据表明术后恢复的过程以及时间方面已经等于或者优于开胸手术了。Demmy和Curtis(12)发现VATS治疗的患者缩短了住院时间，加快了拔除胸引管的时间。一个来自德国的随机临床研究表明(13)，VATS术后并发症较常规开胸显著减少。日本的一项研究也认为，VATS的费用以及术后疼痛较开胸手术减少(14)。同济大学附属上海市肺科医院胸外科由于开展VATS肺叶切除较早，取得了较成熟的经验，他们在最近的报道中发现(15) VATS较常规开胸有更少的并发症和更少的住院时间。但胸腔镜手术中对纵隔淋巴结难以达到系统性清扫的要求，其远期疗效有待进一步研究，目前尚不能取代开胸手术。肺癌微创手术中，医生的可操作区域小，术中解剖和并发症的处理难度大，要求操作者有扎实的操作技能；对手术麻醉的要求较高，术中患者需处于良好的肌松状态；需具备良好的硬件设施和器材，治疗费用较高，医生应根据实际情况加以选择，不可盲目应用。
　　分子靶向治疗新进展
　　近几年来肺癌分子靶向治疗发展迅速,先是小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼和厄洛替尼,之后是大分子血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体贝伐单抗,均对晚期NSCLC有不俗的疗效。
　　传统细胞毒药物与新兴的靶向治疗药物能否协同用于NSCLC的辅助治疗,从而消除微转移灶而增加手术的效果呢?这是一个值得深入研究的问题。Kris等(16)选择Ⅰ、Ⅱ期可手术的NSCLC患者,先进行组织活检检测EGFR外显子18~24,然后口服吉非替尼至少21天再行手术切除。如果术前治疗有效或有EGFR突变的患者,术后继续接受吉非替尼治疗2年。目前已有23例患者入组,结果仍在随访中。
　　Ⅲ期非小细胞肺癌的多学科综合治疗
　　一、局部晚期NSCLC的化放疗
　　在过去的15年里,对于局部晚期NSCLC的治疗取得了2个共识,即联合化放疗优于单独放疗,同期化放疗优于序贯化放疗。来自Ⅱ期临床研究的数据显示巩固化疗优于诱导化疗。LAMP研究(17)以每周紫杉醇+卡铂/放疗为基础[w4] ,比较了诱导化疗后同期化放疗、同期化放疗后巩固化疗和单纯序贯化放疗三种模式的效果,结果发现,3组患者的中位生存时间分别为12.7个月、16.3个月和13个月,3年生存率为15％~17％。SWOG9504研究[w5] (18)采用全量依托泊苷+顺铂(EP方案)同期化放疗后以多西他赛进行巩固治疗,患者中位生存时间达26个月,5年生存率为29％,其结果优于作为历史对照的以EP方案巩固治疗的SWOG9019研究。
　　然而两项Ⅲ期随机对照研究并未得到相同结论。 CALGB 39801 (19)比较了[w6] 紫杉醇+卡铂同期化放疗与紫杉醇+卡铂诱导化疗后同期化放疗的疗效,结果显示,两组患者的中位生存期无显著差异。Carter等(20)报告,与未行巩固治疗患者相比,巩固治疗者的疗效反而差,中位生存期为26.7个月对16.1个月,3年生存率为34％对23％。因此,诱导和巩固化疗在局部晚期NSCLC治疗中的地位尚有待于更多的临床试验验证。
　　二、手术在ⅢA-N2期NSCLC中的治疗作用
　　手术曾经一度被认为是ⅢA-N2期NSCLC中重要的治疗方法,但患者术后5年生存率不尽人意。不同状态N2期NSCLC患者之间的生存情况差异很大,多组巨块型N2期患者的5年生存率仅为5％~8％,影像学单站或镜下N2期患者则接近35％。 接受全肺切除手术的患者,术后并发症发生率高,死亡率也高。近几年由于多项研究均显示,N2期患者经术前诱导治疗后分期降为N1或 N0者可获长期生存,而且不能手术的局部晚期NSCLC患者经化疗和放疗联合治疗的效果较前明显改善,因此需要重新认识手术在ⅢA-N2期NSCLC治疗中的地位。
　　INT0139(RT-OG9309)研究[w7] (21)对429例ⅢA-N2期NSCLC患者先给予2周期EP方案化疗联合同期放疗至45 Gy,疾病稳定者被随机分为手术组和放疗组,放疗组继续完成放疗至61 Gy,之后两组患者均接受2周期EP方案巩固化疗。随访结果显示,相对于化放疗,化放疗后手术提高了ⅢA-N2期患者的无进展生存率(11.7％对22.4％,P=0.017),但未提高5年生存率(20.3％对27.2％,P=0.10)。深入分析该研究后发现,生存受益人群包括淋巴结分期下调和接受肺叶切除术者,手术组有46％的患者在化放疗后降期为N0,其5年生存率达40％,显著高于分期未下降患者(24％,P=0.0001)。化放疗后接受肺叶切除手术者和继续放疗者的中位生存期分别为34个月和22个月,5年生存率分别为36％和18％,差异有统计学意义(P=0.002)。该治疗模式不适于全肺切除者。
　　EORTC08941研究[w8] (22)与INT0139研究有所不同,572例经胸外科医师判断为无法手术切除的ⅢA-N2期NSCLC患者先接受3周期含铂方案诱导化疗,获得缓解的333例再被随机分为手术组和放疗组。结果显示,诱导化疗有效的ⅢA-N2期患者,与接受放疗相比,接受手术治疗既不能改善无进展生存率,也不能提高总生存率。与INT0139研究相似,EORTC08941也显示,接受全肺切除手术的患者预后差,其中位生存期和5年生存率仅为接受肺叶切除手术患者的一半(分别为13.4个月和25.4个月;12％和27％,P=0.009)。因此,欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)建议,对于无法手术切除或肿瘤负荷高的ⅢA-N2期NSCLC,应首选非手术治疗的联合化放疗模式。
　　基于上述研究证据,专家们达成以下共识:诱导治疗后根治性肺叶切除术是安全有效的,应避免全肺切除术。目前主张根据患者个体的肿瘤负荷情况来决定ⅢA-N2期NSCLC的治疗方案,对于镜下或单个较小N2,可以直接手术或者诱导治疗后手术;对于多组肉眼N2和巨块型N2,建议先进行诱导治疗,无效或进展者继续完成治愈性化放疗,而N2明显降期且符合肺叶切除标准者也可选择根治性手术。
　　晚期非小细胞肺癌的治疗进展
　　近十年来,两药含铂方案化疗已成为晚期NSCLC一线治疗的标准方案,尤其是对体能状态(PS)评分佳的患者,可延长生存期,改善生活质量。但传统化疗的疗效已经达到平台期,多项Ⅲ期随机临床试验、重要的协作组研究及荟萃分析均显示,不同新药含铂方案的疗效相似。
　　为进一步提高晚期NSCLC的治疗效果,多项随机对照临床试验评估了分子靶向药物联合化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。
　　EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼联合化疗的4项随机对照研究的结果均为阴性,未证实化疗联合EGFR-TKI可改善生存。贝伐单抗是抗VEGF的单克隆抗体,与化疗联用获得令人鼓舞的结果。在ECOG4599研究中[w9] (23),贝伐单抗联合紫杉醇+卡铂一线治疗非鳞型NSCLC较单纯紫杉醇+卡铂化疗能显著提高客观缓解率(27％对10％,P