高血压治疗新策略

　　为使高血压的治疗能够最大幅度地减少心血管事件和死亡，临床研究不断开展，其治疗理念不断更新，治疗策略也随之改变，如何掌握要点并用于临床治疗，具有重大的实用价值。归纳总结当今最新的治疗策略，得出要点有6个，可以SELECT来概括，但应注意这里的SELECT为每个要点的英文字头（Smooth reduction; Early reduction; Long term reduction; Effective reduction; Combination therapy; Total risk reduction），而非严重收缩期高血压治疗的一项试验（临床SELECT试验）。
　　高血压是危害人民健康的高发性慢性疾病。我国高血压患者逐年增多，目前全国成人高血压患者约有1.6亿。本文中高血压(亦称原发性高血压)，不包括继发性高血压，它是多种疾病，特别是脑卒中和冠心病的危险因素，也是加剧肾脏损害、心力衰竭及死亡的常见病因。
　　高血压治疗的新理念，从2003年《美国预防、检测、评价和治疗高血压全国联合委员会第七次报告》(JNC7)及欧洲心脏病学会(ESC)高血压治疗指南中首次提出心血管病总危险的概念，中国高血压治疗指南也采纳了这种观点。2003及2004年Hirsh及Folsom提出血管疾病、高血压及预防，从动脉内皮到临床事件。2005年ACC会议提出了VHP (Vascular disease on Hypertension Prevention)的观点，即将血管生物学、病理生理学、临床研究及心血管病流行病学等联系起来。确定危险因素、亚临床疾病、危险标志物和缺血性心血管事件是相关的。2005年美国高血压学会会议上，AS协作组明确提出高血压的新定义，即高血压是一个多病因引起并在不断进展的心血管综合征，可导致心脏和血管功能与结构的改变。新定义清楚地将高血压从单纯的血压读数扩展到总的心血管危险因素，建议将全身血管病作为整体研究。即高血压不仅是血压水平问题，它与动脉内皮功能异常、动脉粥样硬化、左心室肥厚、肥胖、胰岛素抵抗、糖代谢异常、交感神经及肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)过度激活、肾功能改变以及凝血功能异常等组成了心血管危险综合征。近年，还有将心率增快伴胰岛素抵抗、高尿酸血症也被列入此综合征的重要组成部分。
　　最近2007年欧洲高血压学会(ESH)及ESC重新修订高血压治疗指南,再次强调高血压诊断治疗的心血管病总危险概念，增加检测靶器官（心、血管、肾、视乳头（眼底）、脑）亚临床损害，扩大了高危、极高危人群，提出高危及极高危患者的血压控制靶目标值及控制心血管病总危险因素，靶器官亚临床损害，糖尿病及确诊心血管病或肾脏病。再为高血压治疗最新策略举起明灯，受到国际国内心血管及相关领域的重视。
　　1、高血压总危险的评估
　　高血压发生心血管病总危险的评估取决于血压数值或高血压升高的级别及同时存在的其他心血管病危险因素。
　　1.1、血压升高的危险
　　从流行病学(MRFIT)研究中认识到无论收缩压或舒张压升高都会增加冠心病、脑卒中、肾功能衰竭等心血管事件的危险，血压越高危险越大。我国CMCS研究在调整年龄、性别、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）、吸烟、糖尿病、体重指数（BMI）等危险因素后，以BP＜110/75 mm Hg (1 mm Hg＝0.133 kPa)总心血管事件为1，BP＜120/80 mm Hg时相对危险为2.09，BP＜140/90 mm Hg时为3.23,BP≥180/110 mm Hg则达11.81，随血压升高总心血管事件相对危险越高,但收缩压增高的危险大于舒张压增高，尤其是脑卒中发病率随收缩压增高，危险呈陡峭上升曲线，这在脑卒中高发的我国具有重要意义。
　　1.2、高血压同时存在其他心血管病危险因素的危害
　　高血压的危害除与血压水平相关外，还取决于同时存在的其他心血管危险因素(如血脂异常、吸烟、糖尿病、肥胖等)以及合并的其他疾病情况。临床实践中单纯高血压而无其他危险因素的高血压人群只占一小部分，大部分高血压患者存在其他危险因素，而且血压越高，伴随的危险因素越多[危险因素指吸烟、糖尿病、高血压、肥胖(BMI≥24)、低HDLC（＜1.04 mmol/L，40 mg/dl）、高TC（≥6.24 mmo1/L，240 mg/dl）]。中国CMCS研究中伴有不同危险因素的患者达63.6％，正常血压高值者（120～139/80～89 mm Hg）伴有1～2个或更多危险因素占56.6％,1级高血压61.7％,2级高血压67.1％,3级高血压则达67.7％。据我国流行病学研究显示，若以单纯高血压无危险因素为1，则高血压合并1个、2个及3个危险因素来比较，其发生心血管事件、冠心病事件及脑卒中的相对危险分别增加1.9、3.6及 6.7倍；冠心病事件增加3.1、5.8及11.6倍；而脑卒中增加分别为1.7、3.3及7.3倍。可见危险因素越多，这些事件发生危险越大，而且 1＋1≠2。
　　2007年欧洲高血压指南与我国高血压指南总体框架相似，但新近增加危险的权衡指标为代谢综合征，肾脏病及靶器官亚临床损害或糖尿病，确诊心血管病或肾脏病亦要开始降压药物治疗。
　　我国高血压治疗指南危险分层及预后：1级高血压：SBP 140～159 mm Hg；2级高血压：SBP 160～179 mm Hg；3级高血压：SBP≥180 mm Hg或DBP≥110 mm Hg。沿用1999年指南的危险分层及定义，但量化估计预后根据我国队列人群10年心血管发病的绝对危险，按低危患者＜15％、中危患者 15％～20％、高危患者20％～30％、极高危患者＞30％，作为中国人的标准。  欧洲高血压指南心血管总危险分层（ESH2007）：正常血压：SBP 120～129 mm Hg或DBP 80～84 mm Hg；正常高值：SBP 130～139 mm Hg或DBP 85～89 mm Hg；1级高血压：SBP 140～159 mm Hg或DBP 90～99 mm Hg；2级高血压：SBP 160～179 mm Hg或DBP 100～109 mm Hg；3级高血压：SBP≥180 mm Hg 或DBP≥110 mm Hg。各危险分层中增加危险指高于该分层中平均危险
　　2、高血压心血管总危险的治疗策略
　　主要治疗目标：最大程度降低心血管总危险。治疗策略：（1）降低升高的血压本身;（2）逆转所有相关危险因素。治疗策略重点：降低升高的血压本身，高血压治疗的益处主要来自血压降低，我国成人血脂异常治疗指南指出，有高血压或正接受降压治疗者相当于有3个其他心血管病危险因素。
　　心血管病危险综合征高血压患者降压治疗的益处：高血压患者若能降低血压，达到目标水平，则可以大幅度降低脑卒中、冠心病及其他心血管事件。高血压治疗是否达到靶目标，其心血管病病死率明显不同。据Benetos等报道已治疗的高血压患者，男女共8893例，与相匹配未治疗患者25880例，随访8～12年。结果显示，血压水平高的比血压水平较低的心血管病病死率明显升高(4％ vs. 12％, P＜0.001)，治疗未达标 (BP≥140/90 mm Hg)甚至比BP≥140/90 mm Hg未治疗者生存率更低。
　　达到目标水平时间越早,持续时间越长,所有心血管事件减少越多。根据上述高血压与心血管病总危险的新理念及治疗新策略，如何治疗升高的血压及逆转所有相关的危险因素，达到最大限度降低死亡和心血管事件呢？要点有以下6点，即：
　　2.1、平稳降压(Smooth reduction)
　　平稳降压是降压到靶目标值中高质量降压的重要内容，平稳降压主要指（1）24 h控制血压平稳下降，减少血压波动即变异；（2）抑制血压的晨峰现象，以降低心血管事件。动态血压研究显示平稳降压与波动性降压对靶器官的保护不同，24 h平稳降压能更好逆转左心室肥厚即保护靶器官。
　　血压变异指一定时间内血压波动程度，它独立于平均血压，能加重靶器官损害，明显增加心脑血管病的发生率和病死率，平稳降压可以平滑指数(SI)衡量，为服药后血压24 h变化值的平均值与标准差的比值。平滑指数越高，降压越平稳。血压的晨峰现象指清晨时段快速上升，收缩压比夜间平均上升14 mm Hg,甚至急剧上升70～80 mm Hg，凌晨高血压的危险是交感神经兴奋，儿茶酚胺水平升高，心率加快，血流剪切力增加，易使粥样斑块破裂，动脉血栓形成，同时凌晨高血压与儿茶酚胺水平及高凝状态易形成动脉血栓，有报道凌晨时段为心肌梗死、心源性猝死及脑卒中的高发时段。
　　要平稳降压和控制晨峰现象，应选血药浓度谷峰比值大于50％且有较高平滑指数的降压药物，以控制服药后18～24 h的血压水平。现有的长效钙离子拮抗剂(氨氯地平)、控释硝苯地平、卡托普利以外的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体阻滞剂(ARB),高选择性β1受体阻滞剂的长效β受体阻滞剂必索洛尔，控释美托洛尔均可使用。更改服药时间，早晨服药改为临睡前亦是实用方法。为平稳降压及控制高血压晨峰，不宜选用短效药物，如短效硝苯吡啶片。
　　2.2、早期降压(Early reduction)
　　早期降压要考虑正常高值(高血压前期)的干预，研究显示成人高血压界定为140/90 mm Hg是人为的，理想血压为120/80 mm Hg。正常高值120～139/80～89 mmHg即增加心血管病风险，现有指南主张生活方式干预，但最近ESH2007高血压指南中已提出合并危险因素者即使120～139/80～89 mm Hg血压的患者亦应药物干预。美国正常高值(高血压前期)患病率为31％，经年龄较正后，男性为39.0％，女性为23.1％。中国黑龙江一项研究显示患病率为47.0％，男性为51.2％,女性为42.6％。
　　高血压前期风险：Framingham研究发现高血压前期进展为临床高血压易患因素多，包括内皮功能异常、小动脉壁增厚、血管收缩增强、交感及RAAS激活等。4年后进展为高血压比例为49.5％（95％CI 42.6％～56.4％）明显高于理想高血压人群25.5％（95％CI 20.4％～31.4％）。
　　有研究显示75岁以上高血压前期患者进展为高血压者达90.0％。发生心血管事件风险增加1.8倍：美国TROPH研究入组772例患者，年龄30～65岁，血压130～139/≤89 mm Hg患者，采用药物坎地沙坦16mg/d(391例)与安慰剂组(381例)对照，治疗2年，停药后观察2年。结果2年血压升高2.0/1.1 mm Hg。2年高血压发生率药物组13.6％，安慰剂组40.4％，相对危险减少66％(RR 0.34, P=0.001),4年时高血压发生率53.2％比63.0％，(RR 0.84，P=0.007)；严重不良事件药物组3.5％，安慰剂组5.9％，表明4年内约有2/3血压为正常高值(或称高血压前期)患者发展成高血压，2年内只需治疗4例高血压前期患者就能预防1例发展成高血压，其意义是显然的。2007年ESH指南认为正常高值(或高血压前期)患者，若合并3个以上危险因素、代谢综合征、1个亚临床病变、糖尿病或相关临床疾病，应在生活方式干预基础上启动降压药物治疗。
　　对于已确诊的高血压患者，要尽早降压达到靶目标，从VALUE研究结果看，不论以缬沙坦为基础的药物方案或以氨氯地平为基础的药物方案在这项研究的高危患者中，多数年龄大，有粥样硬化血管病，用二种方案在用药6个月内降低达标的亚组与未达标的亚组相比，致死及非致死心脏事件、致死与非致死脑卒中、全因死亡、心肌梗死、心衰住院差异均有统计学意义。提示对高血压患者早期降压(几周内，而不是几个月内)达到靶目标对改善预后有重要意义。
　　2.3、长期降压(Long term Reduction)
　　高血压是个长达几十年的慢性疾病，对于治疗的长期性要有足够重视，只有长期治疗达到靶目标值才能明显减少脑卒中、心肌梗死及其他相关的心血管事件，持续时间越长，心血管事件越低，心血管危险越低。已经发表的降压药物大规模临床试验，不论荟萃分析(BPLTCC)，降压药物与安慰剂对比，或新药 (ACEI或ARB),CCB与老药（利尿剂、β受体阻滞剂)对比均可见经历几年才有明显降低心脑血管事件及死亡的作用。
　　2.4、有效降压(Effective reduction)
　　据Lewington等61项前瞻性观察研究显示，数百万以上成人病例，平均收缩压下降2 mm Hg,降低冠心病死亡危险7％，脑卒中死亡危险10％。
　　既往许多大型临床试验显示，高血压治疗的益处主要来自血压降低本身。目前高血压的界定是人为的，心血管危险与血压之间的相互关系是连续性的，并无较低的阈值。有效降压治疗的目标应当达到患者能耐受的最大限度的血压下降，取得最大程度的减少心血管危险。不断增加的证据表明，危险下降的主要决定因素是达到的血压水平，即靶目标值。高血压患者由于其血压级别合并危险因素多少，有无靶器官损害，伴随心血管病及肾脏损害等来评估总危险，分为低危、中危、高危极高危。
　　ESH/ESC2007高血压治疗指南指出：
　　（1）高血压患者的目标血压水平：所有高血压患者至少降低到140/90 mm Hg以下，如能耐受还应降至更低，糖尿病、吸烟及高危或极高危患者至少降至130/80 mm Hg，甚至＜120/80 mm Hg；
　　（2）对老年患者、糖尿病患者以及心血管病患者还应考虑降压治疗的额外难度；
　　（3）哪些患者是目前界定的高危/极高危患者？  2007 ESH/ESC高血压治疗指南明确指出：①SBP≥180 mm Hg和/或DBP≥110 mm Hg；②SBP＞160 mm Hg而DBP较低(＜70 mmHg)；③糖尿病；④代谢综合征；⑤≥3个心血管危险因素；⑥≥1个下述亚临床器官损害：心电图提示左心室肥厚（LVH），尤其负荷心电图（UCG）提示左心室肥厚(LVH，尤其向心性肥厚)；动脉僵硬度增加；血清肌酐轻度升高；GFR估计值和肌酐清除率下降；微量白蛋白尿或白蛋白尿；⑦明确的心血管病或肾脏疾病。
　　可见2003年ESH/ESC高血压治疗指南目标水平130/80 mmHg只限于糖尿病及慢性肾脏病。而随着循证医学临床试验证据的积累,2007年已经将血压界定降至130/80 mmHg的高危与极高危患者已扩展到多个疾病或综合征。
　　2.5、降压药物联合治疗（Combination therapy）
　　目前降压药物可分为利尿剂、β阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、钙离子拮抗剂(CCB)及α受体阻滞剂。除α受体阻滞剂缺乏长期大规模循证医学证据外，其他5类降压药物都可以作为降压治疗的起始用药和长期维持用药。但各类单药剂量治疗降压幅度为10 mm Hg左右，即“10的法则”，对大多数患者难以达标，尤其对于高危/极高危患者，其血压靶目标也比较低，难以达到，所以大多需联合2种或以上降压药物治疗。而当前降压药物的联合治疗为当今高血压治疗的主流策略。
　　高血压最佳治疗(HOT)及英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)中证明，要严格控制血压，约70％的患者需联合2种或以上的降压药物。目标血压越低，联用药物的比例及药物种类亦越多，收缩压较舒张压更难控制。
　　2.5.1、哪些患者需要联合治疗
　　绝大部分高血压患者Ⅱ级(BP 160/100 mmHg)以上，或者即使Ⅰ级高血压合并3项危险因素或已有靶器官损害，或同时有糖尿病，或伴有临床心血管病的高危/极高危患者，以及老年高血压、收缩期高血压患者，或者超过目标血压20/10 mm Hg时的患者需要药物联合治疗。
　　药物合理联合，要有药理学基础，各个药物作用时间相一致，配比成分的剂量合适才能达到优化。降压药物的共同作用为降低血压，但各类降压药物的作用机理、作用强度，对糖、脂、水盐代谢的影响、不良反应及循证医学证据级别等有所不同。理论上为患者选择降压药物时要考虑：（1）高血压级别或严重程度；（2）伴随危险因素及数量；（3）靶器官损害有无及程度；（4）合并疾病的临床情况；（5）选用药物有无减少心血管发病和死亡的证据和力度；（6）与患者并存疾病的药物之间有无相互作用。实践用药上，还需考虑当地的药物供应情况和患者的经济能力。
　　采用低剂量不同作用机制的降压药物联合，使之优势互补，其协同作用不仅增加降压效果，同时减少不良反应，并且易于达到降压目标值。
　　2.5.2、哪些降压药物联合属于优化方案
　　比较ESH/ESC2003年与2007年高血压治疗指南，可见到6种抗高血压药物联合的六角形有了明显改变，α受体阻滞剂由于缺乏大规模循证医学试验的证据[在抗高血压和降脂治疗预防心脏病发作试验（ALLHAT）研究中α受体阻滞剂因心衰发生明显多于氯噻酮而提前中止]，与α受体阻滞剂的联合已不在推荐之列。利尿剂与β阻滞剂联合，代谢异常较明显，故ESH/ESC2007年高血压治疗指南认为在代谢综合征及糖尿病高危的患者中不宜应用。噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂(螺内脂，氨苯喋啶等)联用可防噻嗪类引起低血钾及预防猝死，预防葡萄糖耐受不良及减少糖尿病引起低血钾。ACEI与ARB的联合可能降压更多，降低糖尿病及非糖尿病性蛋白尿，并可改善心力衰竭，但2种组合的优势尚需更多证据。六角形方框中推荐的优化联合为钙拮抗剂联合ACEI，或 ARB,或β阻滞剂，实线代表普通高血压人群首选的联合用药。钙拮抗剂联合ACEI，或ARB,对糖尿病及慢性肾脏病、脑卒中属于优化方案。
　　已经证明优化组合方案为欧洲最大规模高血压临床研究ASCOT试验，纳入19257例高血压患者，其高血压部分为ASCOT―BPLA氨氯地平±培哚普利与阿替洛尔±苄氟噻嗪比较，结果显示CCB±ACEI比β阻滞剂±利尿剂主要终点非致死心肌梗死＋致死性冠心病降低10％(P=0.1052)，心血管死亡下降24％(P=0.0010)，全因死亡下降11％ (P=0.0247)，冠脉事件下降13％，致死及非致死脑卒中下降23％(P=0.003)，其他如新发糖尿病下降30％(P＜0.0001),新发肾功能损害下降15％(P=0.0187)。
　　最近ESC2007年会议大规模临床试验ADVANCE试验(the Action in Diabetes and Vascular disease: Preter AX and diamicro N MR Controlled Evaluation)培哚普利和吲达帕胺复合制剂(商品名百普乐)及格列齐特缓释片对糖尿病和血管疾病干预的评估对照研究，以小剂量培哚普利/吲达帕胺复合制剂（百普乐）与安慰剂比较，11140例患者，平均随访4.3年。结果百普乐组较对照组大血管及微血管一级终点下降9％，总死亡率下降14％，心血管疾病相关死亡率下降18％，均有统计学差异。未发生严重药物相关不良反应，血压正常组也同样得益。为当前糖尿病降压治疗的优化方案。对于不同高危/极高危人群更多的优化方案正在进行之中。
　　2.5.3单纯收缩期高血压
　　收缩期高血压患者SBP>160 mm Hg而DBP较低(＜70 mm Hg)时，也为高危/极高危患者，多见于老年人。在INVEST(国际维拉帕米尔群多普利研究)研究中，随血压的下降心血管事件也逐渐下降，但出现J型曲线，即血压下降至115/70 mm Hg时心血管事件有所增加，尤其当DBP＜70 mm Hg时更明显。分析显示DBP＜70 mm Hg时或＜60 mmHg时心脏冠脉供应减少，心肌梗死增加。现有降压药物在降SBP时同时也降DBP，对于这类高危患者治疗十分困难。
　　2.6总危险治疗-治疗所有相关的可逆性危险因素(Total risk reduction)
　　ESH/ESC2007高血压治疗指南再次强调指出，高血压时常伴有代谢异常的危险因素及亚临床器官损害，所有高血压患者不仅应按高血压程度也必须按同时存在的其他危险因素，靶器官损害及伴随疾病的总危险来采取治疗策略。
　　总危险通常以10年内心血管事件的绝对危险来表示，年龄是重要的危险因素，但年轻人即使血压很高有附加危险因素绝对危险也低，故建议与人群平均危险比较，采取相对危险来决定治疗策略。
　　（1）有基础疾病：对于前述高危/极高危患者有临床心脑血管病、肾脏疾病、糖尿病患者，除治疗其原发伴随疾病外，血压控制靶目标为130/80 mm Hg,患者糖尿病肾病尿蛋白排出>1 g/24 h，血压则为125/75 mm Hg更佳。
　　（2）调脂药物：有确诊心血管病或2型糖尿病患者应考虑他汀疗法使血浆TC及LDL分别降到＜4.5 mmol/L(175 mg/dl)及＜2.6 mmol/L(100 mg/dl),如可能也可再低些，后者为2.01 mmol/L(80 mg/dl)。高血压患者无明显心血管病，但有心血管高危险(10年内≥20％事件危险)应考虑他汀类药物治疗，即使基线TC及LDL并不升高。
　　（3）抗血小板治疗：无心血管事件的高血压患者，若无溃疡病及其他出血危险,应用小剂量阿司匹林(75～150 mg/d)，年龄>50岁，血清肌酐水平轻度升高或有一项高心血管危险都应服阿司匹林，但为了避免脑出血的危险，应在血压控制后再进行抗血小板治疗。
　　（4）血糖控制：有效血糖控制在高血压及糖尿病患者中极为重要，这种患者饮食控制及药物治疗糖尿病应将空腹血糖降至≤6.1 mmol/L(108 mg/dl)糖化血红蛋白(HbA1c)＜6.5％(至少应＜7.0％)。
　　（5）降压与降脂药物联合治疗：高血压伴有高胆固醇症患者的大型随机对照研究ASCOT为示范性试验，是较全面控制高血压及多个有关心血管危险因素的典型。研究入选19257例高血压患者，降压联合降脂。高血压部分称为ASCOTBPLA亚组，以氨氯地平±培哚普利与阿替洛尔±苄氟噻嗪二种方案对比。第二部分为19257例中的10，305例患者，血浆总胆固醇TC≤6.5 mmol/L(250 mg/dl),患者进行降脂治疗，以阿伐他汀10 mg/d与安慰剂对照，采取双盲设计设为ASCOTLLA亚组。患者基线血压≥160/100 mm Hg(未治疗)，或已用降压药物者≥140/90 mm Hg，年龄40～79岁，没有心肌梗死或临床冠心病，但同时有3个或3个以上心血管危险因素。随访时间预定5年。结果显示，在氨氯地平±培哚普利降压联合降脂基础上治疗3.3年时，ASCOTLLA降脂部分与安慰剂组比主要终点非致死心梗和致死性冠心病下降36％(P=0.0005)，提示降压加降脂获益更大。ASCOT试验成为第一个唯一在全因死亡的心血管死亡都出现明显差异的大型活性药物对照的高血压临床研究。提示降压加降脂获益更大。正进行的降压降脂降糖的ACCORD试验必将有助于认识控制总危险的益处。至于代谢综合征、亚临床器官损害如左室肥厚、颈动脉斑块/内膜中层厚度(IMT)增厚及微量白蛋白尿等损害，在控制后的益处亦为临床试验或其亚组分析所证实。
　　结语
　　随着循证医学的不断发展与完善，对高血压及伴随危险因素与伴随疾病的研究，需将高血压发生心血管事件及死亡的风险作危险评估，区分低危、中危、高危及极高危。治疗策略上高举明灯，控制总危险，不仅控制高血压本身而且要逆转所有的危险因素，即控制总危险的策略是降低心血管事件及死亡的关键。但循证医学是群体治疗，临床实践中治疗患者是个体治疗，患者千变万化，差异很大且随时间所变化，很多患者不符合循征临床试验的入选和排除标准，因此，广大临床工作者在面对高血压患者时，要作出个体化的危险评估与治疗策略，记住SELECT代表6个要点,确定血压靶目标值及降压药物优化组合与其他调脂、抗血小板等药物的联合，都需仔细斟酌，使之更加个体化、科学化、有效化、经济化，达到减少心血管事件，降低病残率及死亡率，为保障人民健康，延长有质量的寿命，为科学发展创新型祖国努力奋斗。