多发性骨髓瘤(MM)是不可治愈的恶性浆细胞疾病。虽然靶向治疗及干细胞移植的广泛应用，显着提高了MM完全缓解(CR)率及延长了总生存期，但MM治疗效果难以长期维持。
初治MM患者即使经过有效的化疗和干细胞移植，仍会复发，并最终进入难治阶段。复发、难治MM治疗缓解率低，中位生存期短，严重危害了患者的健康。如何为复发、难治MM患者选择合适的治疗方案仍然是一大难题。现就复发、难治MM诊疗过程中相关的要点进行阐述。
1、 复发、难治MM的定义及产生机制
复发、难治MM可分为3类：(1)复发性MM是指接受一次及一次以上治疗后出现病情进展，需要进行挽救性治疗的患者；(2)复发且难治性MM是指对挽救性治疗无反应，或在接受末次治疗达微小缓解(minor response，MR)后，60 d内出现疾病进展的患者；(3)原发难治性MM是指对初始治疗无反应或反应差的患者。其中复发性MM患者最为常见。
目前研究显示，残留的骨髓瘤干细胞是MM复发的根源，而其生物学改变以及耐药克隆的增加是MM耐药的主要原因。同时药物转运障碍、骨髓微环境和克隆性浆细胞相互作用、细胞黏附等因素也在MM耐药中发挥重要作用。
因此，复发、难治MM的治疗关键在于尽可能清除骨髓瘤干细胞，干扰骨髓瘤细胞和骨髓微环境之间的相互作用，从而延缓疾病复发，克服MM的耐药性。
2、 决定复发、难治MM治疗方案选择的相关因素
为复发、难治MM患者选择适合的治疗时机、制定合理的治疗方案、平衡疗效和毒副作用是至关重要的。患者情况与疾病特点都应予以充分考虑。
疾病特点包括既往治疗的缓解程度及缓解持续时间、疾病的侵袭性、细胞遗传学异常。患者情况包括既往治疗相关的不良反应、患者的年龄、体力状态、是否有合并疾病。
大体上来讲，可将患者分为高危和标危两类。高危MM患者病情具有侵袭性，如存在广泛的骨病变、浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤、血β2-微球蛋白水平升高、血清蛋白水平下降、细胞遗传学异常，既往治疗效果持续时间短，目前治疗效果不佳。
对于高危患者，化疗缓解率低，推荐采用3～4种药物进行联合治疗。对于标危患者，推荐选用l～2种未使用或有效的药物治疗。
2．1、 治疗的目标
目前公认CR是非移植患者良好预后的预测因子。生命质量(quality of life，QoL)是决定治疗强度及目标的关键因素。对于一般状态好、能耐受强烈治疗的患者，推荐通过大剂量化疗、放疗以及干细胞移植等，达到最大程度的缓解，以获得长期生存。
而对于一般情况差、不能耐受强烈治疗的患者，通过姑息治疗控制疾病进展、改善QOL、延长生存期是主要的治疗目标。
2．2 、治疗的时机
对于复发时开始治疗的时机，目前指南多推荐应在临床复发，而不是生化复发时开始。所谓生化复发是指可检测的生化指标增高但没有临床症状，具体是至少满足以下一项：确认血或尿中M蛋白再次出现；与基线值相比，血M蛋白升高≥25％且绝对值≥5 g/L；24 h尿M蛋白量增加25％且绝对值增高≥200 mg；如血、尿M蛋白不可测定，血游离轻链(free light chains,FLC)之差升高>25％且绝对值>1 0mg/dl。
而临床复发则是指出现肿瘤负荷增加及终末器官功能不全，如出现新的浆细胞瘤或骨质破坏区，或原有浆细胞瘤或骨质损害增加(长径×宽径≥50％，绝对值增加≥1 cm)，高钙血症>11．5 mq/d](2．875 mmol/L)，血红蛋白降低≥20 g/L，血肌酐≥1 77 μmol/L。
如果患者副蛋白包括血、尿M蛋白或FLC倍增时间<2个月，即使没有出现临床症状，也需要开始治、疗。
2．3、 细胞遗传学因素
MM具有显着的遗传异质性，生存期从几个月到十几年不等。肿瘤的个体化治疗是目前国际发展的趋势。根据细胞遗传学检查将MM分为高危、中危和标危3组。
具有超二倍体和t(1 1；1 4)的患者为标危组，对常规化疗较敏感；而存在亚二倍体、t(4；l4)、del(1 7)、del(13)的患者为高危组，对常规化疗疗效较差；其余为中危组。
临床研究显示硼替佐米可以克服t(4；14)和l3q14缺失对预后的不良影响；以来那度胺为基础的治疗能有效改善del(17)患者的预后。这些数据令人鼓舞，因此201 2年美国血液学会(ASH)年会中推荐以硼替佐米为主的3药联合(硼替佐米+地塞米松+来那度胺或苯达莫司汀)治疗复发、难治MM。
2．4、 治疗的顺序
目前关于复发、难治MM最佳的治疗顺序没有统一的结论。选择治疗方案时，复发的时问是重要的考察指标。美国国家综合癌症协作网络(NCCN)指南推荐，当治疗缓解时间长，为6个月至1年时，提示对原方案敏感，复发时可考虑重复之前的治疗。
当缓解周期短，<6个月，提示可能存在耐药，建议换新方案治疗。同时即使对单药和2药治疗耐药，也可能和其他药物联合使用有协同作用，因此指南推荐联合之前未使用的药物或3药、4药治疗可能有效。
但对此也有不同意见，欧洲专家认为，不论前线治疗是否取得长时间缓解，复发时都应更换治疗方案，以减少耐药性克隆遗传的风险。
2．5、 合并疾病对选择治疗方案的影响
MM好发于老年患者，基础疾病多，可能影响药代动力学及增加不良反应发生率。因此在MM个体化治疗中应充分考虑合并疾病的影响。硼替佐米具有不经过肾脏代谢且起效快的特点，适于肾功能不全的患者。
而选用来那度胺为主的方案时，需要根据肌酐清除率进行药物剂量调整。以硼替佐米为主的方案并不能提高血栓事件的发生率，是近期出现血栓事件患者的首选。
而沙利度胺和来那度胺治疗中容易出现血管栓塞症，一般不推荐高凝患者使用，但当治疗选择较少或证明药物敏感时，可以在抗凝治疗的前提下谨慎使用。
MM治疗过程中近80％的患者出现不同程度神经病变。来那度胺神经病变发生率较沙利度胺和硼替佐米低，推荐合并神经病变患者选用。
在已存在前期外周神经病变的患者中，使用有潜在神经毒性的药物如硼替佐米时，推荐临床调整药物剂量、给药时间间隔及给药途径。来那度胺不经过肝脏代谢，适用于肝功能不全的患者。
3、 可供选择的治疗方案
复发、难治HM的治疗目前尚无统一意见，可选择既往一线治疗方案，也可尝试更换方案。目前复发、难治 H可供选择的治疗方案主要有如下3类。
3．1 、传统化疗
在20世纪，复发、难治MM的挽救治疗通常是以大剂量和(或)多药联合的方案为主。目前国内外报道的常见挽救方案包括大剂量美法仑(melphalan)、大剂量甲基泼尼松龙(methylprednisol0ne)、大剂量地塞米松(dexmthasone)、长春新碱(vincristine)联合多柔比星(doxorubicin)及大剂量地塞米松、VMPC方案(长春新碱、美法仑、环磷酰胺和甲基泼尼松龙)、CEVAD方案(多柔比星、长春新碱、地塞米松、依托泊苷和环磷酰胺)、DCEP方案(地塞米松、环磷酰胺、依托泊苷和顺铂)。
目前随着细胞遗传学研究的深入，已明确复发、难治性HM常常合并不良预后意义的遗传学改变，传统药物疗效总体较差，总缓解率低，且难以获得高质量缓解，中位生存期仅为6～9个月，因此目前建议常规加用新药联合治疗。
3．2、 造血干细胞移植
大量文献报道证实，自体干细胞移植较常规化疗有明显优势，能提高MM患者CR率、无事件生存率。目前新药无法完全替代自体干细胞移植。在新药诱导的基础上，联合自体干细胞移植，可以获得更好的疗效。
二次自体造血干细胞移植的总缓解率为55％～69％，100 d内死亡率约低于10％。NCCN指南中对于诱导治疗后疾病复发或进展的患者，以Ⅰ类推荐建议适合移植的患者行二次自体干细胞移植。
同时2012年IMWG年会推荐将移植患者的缓解治疗疗程从3～4个延长至4～6个。Mayo中心对二次移植有效率及安全性进行评估。98例既往接受一次干细胞移植的患者，接受2次移植后疗效肯定。2次移植后患者中位无进展生存(PFS)期1 0．3个月，中位生存期是33个月。治疗相关死亡率为4％。
在多因素分析中，首次移植后至疾病进展时间(TTP)短与第2次移植后生存期短有显着相关性。提示2次自体干细胞移植是复发性MM患者的有效治疗手段，适于首次移植后TTP较长(>1 2个月)的患者。
异基因造血干细胞移植受供者来源限制，仅1％的复发、难治患者能进行治疗。且有相当比例的患者发展为慢性移植物抗宿主病(GVHD)并伴有其他治疗相关毒性，移植相关死亡率高。基于以上状况，NCCN及IMWG仅对高危患者推荐，在设计完善的临床试验中进行异基因造血干细胞移植。
3．3 、新型靶向治疗
3．3．1 、免疫调节剂
沙利度胺是一种免疫调节药物(1mmunom0dulat0rydrugs，IMiD)，除了能直接影响MM肿瘤细胞，还可靶向作用于骨微环境并刺激机体产生抗骨髓瘤免疫反应。
沙利度胺疗效确切，目前数据显示沙利度胺单药治疗复发、难治MM，30％的患者可获得部分缓解以上的治疗效果，中位生存期可达14个月。
NCCN指南建议皮质类固醇激素不耐受的患者使用沙利度胺治疗。沙利度胺与多个细胞毒药物联合方案已被成功用于复发、难治性 H的治疗。
与沙利度胺单药治疗相比，与地塞米松联合治疗缓解率提高了50％。沙利度胺与持续低剂量的环磷酰胺联合使用也是有效的，64％的患者取得了部分缓解以上的疗效。
另有数据显示，沙利度胺与美法仑、美法仑-泼尼松、美法仑-地塞米松、脂质体多柔比星(PLD)-地塞米松、DT-PACE或者环磷酰胺-依托泊苷-地塞米松方案联合使用，均能提高缓解率。
NCCN指南现已将沙利度胺分别和地塞米松、DT-PACE列为2A类方案。欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南也推荐在使用地塞米松进行化疗的同时，联合使用沙利度胺。
来那度胺是沙利度胺的氨基酸取代衍生物，在降低沙利度胺毒性的同时维持或提高其生物活性。体外实验证实，来那度胺刺激肿瘤坏死因子α(TNFα)分泌的能力是沙利度胺的50000倍。
在临床Ⅰ期和Ⅱ期试验中，来那度胺作为单药治疗，在中位复发次数为3次的患者中有效率为29％～39％。
NCCN指南建议对类固醇激素不耐受的复发、难治HM患者给予来那度胺单药治疗。进一步的临床研究比较了来那度胺单药及与联合地塞米松治疗的疗效，结果显示来那度胺联合治疗可显着提高总缓解率，延长生存期。
在两组随机临床Ⅲ期研究MM-009和MM-010中，来那度胺联合地塞米松与地塞米松单药治疗相比，能显着改善复发、难治MM的治疗效果，提高总缓解率(60．6％比21．9％，P<0．01)，延长中位总生存期(38个月比31．6个月，P=0．45)。
亚组分析显示既往接受沙利度胺治疗的患者，后续进行来那度胺治疗时较既往未接受沙利度胺治疗患者的TTP短，中位PFS分别是1 4．2个月及8．5个月(P<0．001)，提示可能存在交叉耐药。
研究还发现来那度胺．地塞米松联合疗法对高龄(75岁以上)复发、难治HM患者疗效确切。NCCN及ESMO均认可来那度胺一地塞米松联合疗法可作为Ⅰ类治疗方案。
另外，其他来那度胺联合治疗方案也被证明有效，来那度胺与多柔比星-地塞米松联合疗法显示部分缓解(PR)以上患者超过73．0％，与低剂量环磷酰胺-泼尼松联合疗法总缓解率为64．3％，与环磷酰胺．地米塞松联合疗法总缓解率为75．0％。
目前对于来那度胺维持治疗是否能使患者获益存在争论。虽然MM-015研究证实接受来那度胺维持治疗可改善PFS，但因研究入选人群为老年患者，故此结论不具有可推广性。进一步结果有赖于未来的更多临床试验数据加证实。
3．3．2 、蛋白酶体抑制剂
硼替佐米是第一代蛋白酶体抑制剂，可抑制蛋白酶体26S亚单位酶活性，影响一系列参与细胞周期阻断和细胞凋亡的蛋白，如NF-K B、半胱天冬酶9。
MM肿瘤细胞的增殖高度依赖过度激活的NF-KB信号通路，因此针对此信号通路的蛋白酶体抑制剂硼替佐米迅速从基础研究转化为临床药物。2003年美国FDA批准硼替佐米用于复发、难治HM的治疗。
APEX研究亚组分析证实硼替佐米治疗前接受治疗的线数越少缓解率越高。首次复发后早期使用硼替佐米可提高总生存率。目前硼替佐米越来越多地被应用于诱导治疗，而进一步研究证实其不会提高复发时耐药率。
德国及瑞士进行的多中心、回顾性调查研究显示硼替佐米再治疗是一种耐受性好且有效的治疗方案，特别是对于无治疗间隔时间(TFI)超过6个月的患者。
作者回顾性分析76例硼替佐米再治疗 M的疗效及安全性，总有效率为58％，其中CR、非常好的部分缓解(VGPR)、PR、NR率分别为7．9％、18．4％、39．5名、34．0名。
有80％的患者再治疗时出现不同程度新的不良反应，其中仅9名为Ⅲ级以上，主要是中心粒细胞减少、血小板减少、腹泻。同样证实硼替佐米再治疗具有良好的耐受性及可行性。
以硼替佐米为基础，与蒽环类及烷化剂联合治疗可显着提高疗效，缓解率可达50％～80％。硼替佐米和PLD联合疗法在复发、难治MM患者治疗中的协同作用已引起研究人员关注。
在一项临床Ⅲ期硼替佐米初治患者的研究中，硼替佐米和PLD联合疗法相对于硼替佐米单药疗法显着提高了治疗效果(CR+VGPR：27％比1 9％，P=0．01 57)，提高了1 5个月的生存率(76％比65％，P=0．03)，证实在复发、难治MM患者中PLD联合硼替佐米治疗优于硼替佐米单药治疗。更重要的是硼替佐米和PLD联合疗法安全有效，老年患者也适用，不会增加Ⅲ级以上不良事件发生率。
目前以新药为基础的多药联合是复发、难治MM治疗的主流趋势。201 2年欧洲专家共识中，强调了移植与新药的地位。对于首次复发HM治疗方案的选择主要基于以下2点，(1)是否适合进行移植：对于初次移植后缓解期>2年的患者，应考虑2次移植；而对于存在高危因素者，同种异基因移植也是一种治疗方案。
(2)前期治疗是否包含新药及疗效如何：挽救治疗时推荐使用包含新药的方案。如果一线治疗中包含新药且缓解期长者，可重复前次治疗；如果缓解期短，则考虑更换治疗方案。如果一线治疗中不包含新药，建议复发时选用包含新药的治疗方案。
根据新药的种类主要分为3类：(1)基于免疫调节剂的治疗方案，如TD、RD、CTD方案；(2)基于硼替佐米的治疗方案，如V±D、硼替佐米联合PLD、VTD方案；(3)基于硼替佐米联合免疫调节剂的治疗方案，如VMPT方案等。
4 、展望
目前复发、难治MM的治疗仍然是一个挑战。一般在制定治疗策略中主要考虑疾病及患者两方面的相关因素，如既往治疗的缓解程度、持续时间、疾病侵袭性、患者年龄、一般状态等。
目前复发、难治HM的治疗主要是一个多药联合、含新药的治疗方案。未来复发、难治MM治疗的进展有赖于分子生物学、基因组学等基础研究的进展，以及对肿瘤干细胞研究的不断深入。
同时临床工作者也应不断探索，改进现有的治疗方法和疗效，减少其不良反应发生。如异基因干细胞移植具有十分诱人的临床应用前景，但目前高移植相关死亡率严重制约了其应用，未来随着基础研究的进步和临床技术的改进，有望逐步解决这一难题，提高患者生存期甚至治愈骨髓瘤。
