乳腺癌的发生、发展与雌激素的关系早已被人们所关注。乳腺癌内分泌疗法经历了100余年的演变，已成为为乳腺癌综合治疗的重要环节。目前的乳腺癌内分泌治疗主要是指药物治疗，本文将对近年来乳腺癌内分泌治疗的进展作一综述。
1、乳腺癌内分泌治疗的原理
乳腺的正常发育生长有赖于多种激素的协调作用。正常乳腺上皮细胞含有多种激素受体，如雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、雄激素受体等。乳腺发生癌变后，部分乳腺癌组织可以保留全部或部分激素受体，并具功能，其生长与发育受激素环境的影响，即为激素依赖性肿瘤。相反，乳腺组织在癌变过程中，受体保留很少或完全丧失，其生长不再受激素的控制与调节，则属非激素依赖性肿瘤。促进激素依赖性乳腺癌生长的主要激素是雌二醇（E2），其次为雌酮（E1）。雌激素主要通过由ER介导的基因转录促使癌细胞增殖，并通过影响垂体和其他内分泌器官分泌多肽激素或其他因子而间接影响乳腺癌生长。此外，雌激素尚可通过癌细胞的自分泌和旁分泌机理，促进多种生长因子分泌如胰岛素样生长因子（IGF）、表皮生长因子（EGF）等，进一步促进癌细胞（包括非激素依赖性癌细胞）增殖，并对乳腺癌恶性表型的维持起重要作用。乳腺癌内分泌治疗的机理是改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内分泌微环境，使肿瘤细胞增殖停止于G0/G1 期，从而得到肿瘤的缓解。现有的内分泌治疗手段的目的都是为了抑制、去除或干扰雌激素的作用，从而延长患者缓解时间并保持较好的生活质量。
2、绝经前乳腺癌内分泌治疗
我国的绝经前乳腺癌患者较多，这类患者由于卵巢功能尚存，雌激素主要来自卵巢，对ER或PR阳性的患者，消除雌激素来源对于乳腺癌的治疗至关重要。
（1）常用药物
a、抗雌激素类药物
以三苯氧胺（TAM）为代表的抗雌激素药物是目前最常用的乳腺癌内分泌治疗药物。TAM与雌二醇竞争细胞表面的雌激素受体，使乳腺癌细胞停滞于G1期，抑制肿瘤生长，但是还具有雌激素样作用。
b、促性腺激素释放激素（LHRH）类似物
绝经前妇女下丘脑分泌促黄体激素释放激素（LHRH）与垂体细胞膜上相应的受体结合，使垂体释放促性腺激素，从而作用于卵巢并释放雌激素和孕激素。LHRH类似物与下丘脑分泌的促性腺激素释放激素结构相似，与后者竞争性结合垂体细胞膜上相应受体，因与受体的亲和力及其抗降解能力都要强于内源性LHRH，故使垂体释放促性腺激素黄体生成素和卵泡刺激素减少，从而使体内雌激素分泌减少。绝经前患者应用LHRH类似物可使雌激素水平降低到绝经后水平，但此过程是可逆性的，停药即可恢复。常用的LHRH类似物有戈舍瑞林（Goserelin）等。临床试验显示，对绝经前、ER阳性乳腺癌，不论肿瘤期别早晚，戈舍瑞林的客观有效率、生存时间均不低于卵巢切除或化疗。
c、孕激素类似物
孕酮类药物主要通过负反馈作用抑制卵泡刺激素和黄体激素的分泌，减少卵巢雌激素的产生；通过抑制促肾上腺皮质激素的分泌，减少肾上腺皮质中雌激素的产生；与孕激素受体（PR）结合后竞争性抑制雌二醇与ER的结合，阻断了雌激素对乳腺癌细胞的作用。常用的药物有甲孕酮和甲地孕酮。
（2）治疗策略
目前，绝经前患者治疗的选择有： ①用三苯氧胺2~3年，如进入绝经期后可以改用芳香化酶抑制剂；②如果三苯氧胺2~3年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至5年，如5年后进入绝经期后，再用5年芳香化酶抑制剂作为后续强化治疗；③对部分不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢去势后使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。
3、绝经后乳腺癌内分泌治疗
（1）常用药物
a、三苯氧胺
1986年以来，三苯氧胺已经成为早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的首选。资料显示，三苯氧胺辅助治疗绝经后乳腺癌患者连续5年，肿瘤复发率和患者死亡率都明显减少，在50～59岁、60～69岁和70岁以上3个年龄组，其相对应的复发风险率分别减少34％、44％和51％，相对应的死亡风险率分别减少24％、35％和37％。连续5年接受三苯氧胺治疗的患者，疗效明显高于短期治疗的患者，但连续三苯氧胺治疗超过5年以上对DFS的影响并不显著。长期连续的治疗显示，三苯氧胺在5年正规治疗结束以后具有较低的肿瘤复发率和死亡率，但它的副作用也已经被证实，有发生子宫内膜癌、子宫息肉、深静脉血栓形成和血栓栓塞的风险。
b、芳香化酶抑制剂
绝经后妇女的雌激素主要来源于肾上腺分泌的胆固醇的转化，芳香化酶是这种转化过程的限速酶。芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶的作用而减少雌激素的合成，还通过抑制肿瘤细胞内芳香化酶活性抑制肿瘤细胞的生长。第1代芳香化酶抑制剂是非选择性的，代表药物是非甾体类的氨鲁米特；第2代芳香化酶抑制剂包括非甾体类的Fadrozole和甾体类的福美司坦；第3代高选择性芳香化酶抑制剂包括非甾体类的阿那曲唑、来曲唑以及甾体类的芳香化酶灭活剂依西美坦等。其中阿那曲唑和来曲唑属Ⅱ型非甾体类芳香化酶抑制剂，而依西美坦则属Ⅰ型甾体类芳香化酶抑制剂。这些药物主要适用于ER阳性、绝经后或绝经前卵巢去势治疗后的乳腺癌患者。近年来AIs已经成为绝经后雌激素受体阳性、转移性乳腺癌患者治疗的首选。与三苯氧胺治疗相比，AIs在延长治疗时间上显然更具有优势，尽管目前还没有实验结果显示AIs对生存率有显著的提高，但其与三苯氧胺相比具有很多优势，如可反转三苯氧胺治疗时引起的子宫内膜增生等，虽然体外试验和进展期乳腺癌的临床试验已证实3种AI在降低雌激素水平上存在不同，但三者在临床获益或总生存方面并无显著差异，且不良反应也基本相同。
来曲唑
来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，在体内活性比氨基导眠能强150～250倍，在体外活性要强10000倍。目前已有来曲唑作为绝经后、ER阳性乳腺癌TAM治疗失败后二线用药有效性和安全性的报道，与甲地孕酮比较，来曲唑在临床有效率、疾病缓解时间及生存期方面均优于前者，且体液储留、体重增加等副作用的发生率也较前者低。美国圣安东尼奥乳腺癌会议上，国际乳腺组织发布一项最新的多中心研究结果：早期乳腺癌患者术后使用阻断雌激素合成的第三代芳香化酶抑制剂来曲唑，与以往使用雌激素受体拮抗剂三苯氧胺相比，明显降低乳腺癌死亡风险19％，降低乳腺癌总的复发风险19％，降低乳腺癌远处转移的风险19％。
依西美坦
依西美坦不可逆地与芳香化酶的底物结合位点结合，引起芳香化酶失活，属于甾体类芳香化酶灭活剂。依西美坦可使血浆雌二醇水平降低52％～72％。依西美坦与非甾体类芳香化酶抑制剂无交叉耐药。国际依西美坦（Exemestane）研究组（IES）对3224例绝经后、ER阳性、已经口服2～3年TAM的女性乳腺癌患者随机分组，为一组继续辅助TAM治疗，直至5年，另一组则改为依西美坦继续2～3年；中位随访36个月后发现，依西美坦组复发危险降低32％，绝对值降低4.7％（P=0.00005）；血栓发生在TAM组较常见（P=0.007），骨折发生在依西美坦组较多。随访≥3年发现依西美坦组DFS较好（HR=0.76,P=0.0001），并且生存效益有统计学差异（HR=0.83,P=0.05）。
阿那曲唑
阿那曲唑为一强效的选择性的三唑类芳香酶抑制剂，它能抑制细胞色素P-450所依赖的芳香酶，从而阻断雌激素的生物合成，而雌激素为刺激乳腺癌细胞生长的主要因素。ATAC研究共入组9366例绝经后、受体阳性或不明的患者。该研究对所有手术后的乳腺癌患者入组，随机比较阿那曲唑与TAM的辅助治疗效果。中位随访68个月的6241例结果显示，阿那曲唑在PFS方面优于TAM，PFS两组分别为85％和81.7％；肿瘤相关死亡减少了3.3％；HR=0.87（P=0.001）。
c、抗雌激素类新药
氟维司群（Fulvestrant）是第一个完成Ⅲ期临床试验的单纯抗雌激素类药物，它是一种新型的甾体类雌激素受体拮抗剂，具有选择性下调雌激素受体水平的作用。氟维司群具有与天然型雌激素相似的化学结构，与ER有高度的亲和力，其亲和力较TAM强100倍。
依维莫司（RAD001）在2008一些早期试验中发现在克服耐药方面以及增强疗效方面有可能提供了一种崭新的治疗策略 在270位绝经后妇女参加的随机 双盲 安慰剂对照的II期试验中，试验数据显示RAD 001能显著提高新诊断的雌激素受体阳性的乳腺癌患者在使用来曲唑治疗时的临床效果。RAD001和来曲唑联合使用的全部临床反应率明显高于单独使用来曲唑（68％对59％ P=0.062）。
（2）治疗策略
AI总体评价组（AIOG）对几组比较AI与TAM疗效的大规模临床研究结果进行了荟萃分析。结果显示，与TAM相比，AI均能显著降低复发率。TEAM研究主要比较依西美坦与TAM初始辅助内分泌治疗的效果，中位随访2.75年时，依西美坦疗效略优于TAM，远处转移率低于TAM组（P70岁、耐受手术能力有限的患者可考虑应用，而且可优先应用第三代芳香化酶抑制剂。术前新辅助内分泌治疗，可以是绝经后激素受体阳性患者术前治疗的另一选择，尤其是那些不适合化疗的老年患者，可以通过新辅助内分泌治疗缩小肿瘤后，再考虑手术切除。术前内分泌治疗有效的患者，手术后可以采用同样的药物作为术后辅助内分泌治疗。有关来曲唑的P024临床研究结果表明，第三代芳香化酶抑制剂来曲唑对绝经后患者新辅助治疗疗效优于TAM，可提高有效率，增加保乳机会。
4、转移性乳腺癌的内分泌治疗
晚期转移性乳腺癌（MBC）的治疗较为困难，治疗的主要目的是缓解症状，延长高质量的生存期。由于内分泌药使用方便、疗效确切且毒性小，故特别适合于MBC的治疗。内分泌治疗的疗效还受肿瘤转移部位和绝经时间长短等因素的影响。必须根据患者的月经状况选择合适的内分泌治疗药物。绝经前患者可选用戈舍瑞林和亮丙瑞林；绝经后患者选用芳香化酶抑制剂；而对各种年龄的患者均可选用TAM和孕激素。目前认为，患者年龄>35岁、术后无病生存期>2年、骨和软组织转移而无内脏转移、雌激素受体或孕激素受体阳性，首选内分泌药物治疗，选药顺序依次为三苯氧胺、孕激素、芳香化酶抑制剂。
复发转移乳腺癌内分泌治疗的基本原则：①治疗原则是控制疾病发展和改善患者的生活质量，所以尽量避免不必要的强烈化疗。②激素受体阳性进展缓慢的复发转移乳腺癌，绝经后患者可以首选内分泌治疗；绝经前患者可以选择化疗，或也可以考虑采用卵巢功能抑制联合其他内分泌药物治疗。③激素受体阳性患者，在化疗无效肿瘤未控的治疗间隙，或病人任何原因不能耐受继续化疗时，应及时给予内分泌治疗。激素受体不明或既往检测阴性的患者，也应该通过测定新近出现的复发病灶，或重新测定以往病灶受体结果，争取内分泌治疗机会。④在治疗阶段，严格疗效评价标准，本着“效不更方，无效必改”的原则。在某一治疗手段失败后，提倡化疗和内分泌治疗合理的序贯使用。疾病发展相对缓慢阶段可以序贯应用不同类别的内分泌药物治疗。⑤晚期患者治疗后疾病长期保持稳定视为临床获益，因为临床经验表明，治疗后病情持续稳定6月以上病人的总生存期，与获得临床缓解（CR+PR），即病灶缩小的患者相同。基于内分泌治疗更适合长期用药，所以内分泌治疗应该尽量保持连续治疗用药时间，延长疾病控制时间，以期延长总生存期。
5、乳腺癌内分泌治疗研究的未来方向
目前乳腺癌内分泌研究的热点集中在以下几方面：（1）继续开发新的内分泌治疗药物，如开发选择性雌激素受体拮抗剂（SERM）、高选择性芳香化酶抑制剂、生长激素释放因子类似物等。（2）研究内分泌药物之间或内分泌药物与其他抗癌药物的联合使用。（3）探讨内分泌治疗与生物治疗的联合使用。（4）扩大现有使用范围，如乳腺癌的化学预防、新辅助内分泌治疗、新的内分泌药物用于辅助治疗。（5）深入研究内分泌药物的作用机制并预防和逆转耐药。（6）通过对新的分子序列、危险因素分层及预后模型的研究，进一步明确在激素受体阳性患者中，哪些对内分泌治疗有效，哪些无效。随着医学的发展，将进一步明确先天性或获得性对内分泌治疗抵抗，为患者提供个体化最佳内分泌治疗方案。
