PCOS的臨床演變

　　多囊性卵巢綜合徵（polycystic ovary syndrome, PCOS）是最重要的一種婦女雄激素活性過高性疾病，在婦科內分泌臨床中常見，估計在生育年齡婦女中患病率為4～12％[1,2]。根據2006年中國衛生統計提要的數據，推算全國範圍內僅25～34歲間患PCOS婦女可能高達433萬～1300萬。這是一個龐大的患者人群，不能不重視該病的防治。PCOS具有四個主要特徵：1）雄激素過多，2）排卵障礙和月經失調，3）雄激素過多症的臨床特徵，和4）卵巢多囊性改變（polycystic ovary, PCO）[3]。PCOS臨床表現異質性明顯：在診斷為PCOS的患者中，約75％有月經明顯失調，但約20％月經正常；約60％～80％循環雄激素水平有升高；約60％有多毛，15～25％有痤瘡；經陰道超聲檢查顯示約75％患者的卵巢可以發現有多囊性改變，但在10％～30％的患者中，其卵巢未表現出多囊性改變。PCOS不僅降低患者的生殖功能，而且還使其代謝失調，易發生胰島素抵抗、脂相異常，導致遠期糖尿病和心血管疾病的發生危險性升高，甚至子宮內膜癌的危險增加，因此影響女性整體身心健康。PCOS可能起病於子宮內，出生後長期伴隨著婦女[4]，因此需要長期甚至終生醫療和保健。數十年來，隨著對PCOS演變過程的關注逐步增加，對該病處理的策略已從既往主要針對某階段某個方面進行治療發展到對生殖和健康問題做全程診治和預防。但是對其演變過程的研究並不多，還有待從深度和廣度展開探討。本文僅就有限的文獻資料進行概括，並結合長期臨床工作的實踐，體會該綜合徵的演變。
　　一、PCOS的病因、病理生理與臨床演變
　　從病因入手是瞭解疾病臨床演變過程的第一步。至今，PCOS的確切病因並不清楚，但有明顯的家族聚集現象，從遺傳學研究推測該徵為一種多基因病，其候選基因涉及高雄激素相關基因、胰島素作用相關基因和慢性炎症因子等。環境因素，包括宮內高雄激素、抗癲癇藥物、地域、營養和生活方式等，可能與PCOS的發病有一定聯繫。胚胎期雄激素的作用可能使一些個體易於出現PCOS的臨床表現。PCOS可能是由某些遺傳基因與環境因素共同或相互作用所致。
　　對PCOS的病理生理尚無統一解釋，但都認為雄激素活性過強是其中的關鍵環節。總雄激素水平升高，活性高的雄激素如睪酮水平升高，具有生物活性的雄激素如遊離睪酮水平升高，靶組織、靶細胞對雄激素的敏感性增強等，即與雄激素受體結合前、中和後的作用環節的異常，均可導致雄激素活性增強（參見本期有關專題）。通過相關聯的一系列環節作用，增強的雄激素活性導致卵巢內卵泡發育障礙、卵巢皮質下佈滿著5～7級（直徑在2-10mm）的竇中期卵泡。卵泡膜細胞和基質成份相對過多，卵巢繼續產生過多的雄激素，使卵巢持續處在一個高雄激素的內環境中。過多的雄激素還在外周組織中轉化為雌激素，形成一種相對穩態、無週期性改變的、中等水平的雌激素。這些環節形成了一個使該徵持續存在的環路，使卵巢持續無排卵。婦女可有持續的月經失調及雄激素活性過強的體徵。因此PCOS並無某一個別部位的根本缺陷，是涉及整個下丘腦－垂體－卵巢軸系及外周代謝的功能性失調。胰島素抵抗與PCOS雄激素過多的聯繫尚未明確，但它是PCOS發生代謝綜合徵的重要環節[5]。PCOS患者易發生胰島素抵抗，但並非所有PCOS婦女都有胰島素的異常分泌。研究已顯示，胰島素抵抗可使PCOS患者的生殖和代謝生理方面的異常改變持續存在。儘管只在大約50％的PCOS患者中存在腎上腺合成的雄激素增加，但腎上腺初現時雄激素分泌過多可能對PCOS的起病有一定作用，並可能在某個亞類PCOS中，腎上腺分泌的雄激素是其過多雄激素的一個來源，與其他來源雄激素共同使PCOS持續存在。
　　二、PCOS在女性一生各期的臨床演變
　　（一）從胎兒期到兒童期
　　卵巢的發育始於妊娠中期，此時卵巢充滿了始基卵泡。此後，卵泡迅速發育、成熟，逐步形成初級卵泡、次級卵泡和竇狀卵泡，但不能繼續發育至成熟。組織學檢查，同時可見到健康的和閉鎖的卵泡。在新生兒和兒童期，一直維持著卵泡活動的這種模式。在這個階段某些兒童的卵巢可由許多擴張的囊狀卵泡所佔據，它們分佈在整個卵巢皮質，與成年女性超聲所見的多卵泡卵巢相似。一些有卵巢多囊性改變的女孩可有PCOS的臨床表現，目前還沒有資料充分說明這些女孩的卵巢多囊性改變是出現在生殖－代謝異常之前或同時還是之後。
　　胎兒期的一些因素可能使以後發生PCOS的危險增加。如胚胎期暴露於過多雄激素可能使一些個體將來易於出現PCOS的臨床表現。胎兒期生長受限（fetal growth retardation, FGR）的女孩在青春期前腎上腺來源雄激素水平增高[6]；在青春期後排卵率遠較胎兒期生長正常的女孩低[7]。FGR影響青春期女孩的卵泡發育，稀發排卵和無排卵率較高。研究還發現有FGR的女孩在青春期有相對的高胰島素血癥、高雄激素血癥和FSH分泌增加（卵巢對FSH反應性降低）。胎兒期發育會影響腎上腺功能的初現，有FGR的兒童在青春期前或青春期早期腎上腺功能初現放大，硫酸脫氫表雄酮分泌增多，由此擴大的雄激素池可能參與啟動一系列生理學變化。兒童期體重增加過快對PCOS發生的影響與FGR相似。
　　（二）青春期前
　　青春期前是PCOS患者開始顯現其特徵的階段。性毛早現是可發現的第一個臨床徵象。腎上腺功能初現是指腎上腺皮質青春期發育的啟動，腎上腺來源的雄激素隨之增加，包括脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和雄烯二酮，促進陰毛初現（pubarche）。陰毛早現（premature pubarche）通常定義是8歲以前出現陰毛，是腎上腺功能初現提早的臨床表現。這時腎上腺來源的雄激素相對於生理年齡是增多的，但與身高年齡和陰毛的分期相應。陰毛早現的女孩，典型情況下並不伴有性早熟，青春期的所有事件似乎都正常，最終身高也不受影響。因此曾認為陰毛早現沒有臨床意義，無需特殊處理。但Ibanez等[8]的研究表明，有陰毛早現的女孩在青春期後，約45％有PCOS的臨床特徵和其激素特徵。Battaglia等[9]對27例陰毛早現的女孩進行研究，發現其中41％有卵巢的多囊性改變；進入研究時有PCO者與無PCO者在2年後比較，其卵巢體積顯著增大，小卵泡數顯著增加。陰毛早現並有月經稀發的女孩，較那些月經規律者更可能發生高雄激素血癥和PCO。
　　（三）青春期
　　青春期是PCOS的4個特徵發展較明顯的階段。PCOS起病隱匿，其改變常與正常青春期發育相伴隨，PCOS在青春期的臨床表現大部分可能會被認為是青春發育過程中的正常表現。輕度的多毛和無排卵可在青春期持續數年，也常被視為正常發育過程的一部分。臨床上大部分PCOS患者常追述其症狀起源於青春期早期，提示PCOS可能與啟動和調節青春期的那些因素異常表達或反應有關。至今還未能很好地瞭解PCOS在青春早期的演變過程，涉及HPO軸的異常活動及卵巢的特殊形態學改變[10]。
　　1、雄激素過多或活性過強
　　PCOS內分泌異常的核心是卵巢產生過多的雄激素。擬診為PCOS的青少年中普遍有遊離睪酮升高，SHBG降低，總睪酮可能正常。國內的一項研究顯示，“青春期PCOS”的高雄激素血癥與成年PCOS患者的程度類似[11]。遊離睪酮升高更具有意義，單獨測定總睪酮對增加診斷的價值有限。2006年雄激素過多協會（Androgen Excess Society, AES）聲明，僅將測定循環雄激素水平作為診斷雄激素過多症的一項輔助檢查，不可將其作為診斷的唯一標準或替代臨床評估[3]。
　　值得一提的是，與成年患者相似，青春期PCOS有高雄激素者，可能也對糖負荷表現出胰島素的異常反應，對其進行24小時胰島素分泌模式的評估顯示，其釋放高於正常少女。這些有高雄激素血癥的少女，其血脂譜顯示低密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇的比值增高。這些結果提示，這些少女在其生殖活動的早期已存在長期健康危險因素。
　　2、排卵障礙和月經失調
　　Apter[12]曾報道200例青春期少女無排卵週期在初潮後第一年內佔80％，第三年內為50％，至初潮後第5年尚有10％無排卵。初潮後無排卵與PCOS的長期無排卵是否具有相同的機制，目前還不清楚。但從臨床上無法區分PCOS與初潮後的不規則出血，因此不建議對年輕的女孩僅依據月經異常診斷PCOS。
　　PCOS無排卵月經失調大部分始於初潮，平均初潮年齡與正常對照相仿。林守清等[13]回顧性研究發現75.9％的PCOS患者月經失調始於初潮，另外1/4初潮後最初月經規律，數年後發病。姜豔華等[14]對育齡期的PCOS婦女回顧分析其在青春期時的月經狀況，提示在青春期月經稀發和閉經者在育齡期有更嚴重的內分泌代謝失調，並伴有較低妊娠率。
　　近來的證據表明，在初潮後的最初數年內，月經稀發可能實際上已是PCOS的早期表現[15]。人群調查表明，月經稀發的女孩中，45～57％有PCO。同樣是月經失調，哪些以後可能會診斷為PCOS？很多作者對此進行了研究。在月經不規律、無多毛表現的女孩中，約50％有LH水平和循環雄激素水平升高，而且伴有LH脈衝頻率升高，符合PCOS的診斷[16]。Venturoli等對月經稀發女孩長期隨診的研究發現，LH水平正常者最終都形成了規律月經，而那些LH水平升高者中超過一半持續存在促性腺激素異常和高雄激素血癥[17]。Yoo等對9例青春期持續月經稀發、伴有肥胖、無多毛、無高雄激素血癥的女孩進行研究[18]，發現其中8例LH脈衝頻率與PCOS者相似，都明顯高於正常對照。Porcu等[19]研究發現，在青春期無論LH正常或LH升高，兩種都可能演變成正常的生理狀態：有排卵，LH值正常並且晝夜節律消失，但LH正常者以後發生規律排卵的比例較高。對LH升高的女孩而言，為甚麼其中一部分會保持LH升高至成年，成為PCOS，而另一部分LH會正常，機制還不清楚。LH異常分泌是無排卵的原因還是結果，目前還不得而知。
　　3、雄激素過多症的臨床特徵
　　女性發生多毛的原因很複雜。多毛與否不僅與雄激素種類、代謝清除率、SHBG的含量有關，還與個體毛囊對雄激素的敏感性及受雄激素影響時間的長短等有關。因此，有雄激素水平升高者可能無多毛，雄激素水平並不高者亦可能有多毛。多毛還與種族及遺傳因素有關。一般來說，我國婦女體毛較少。單獨根據多毛一項尚不足以診斷PCOS。但多毛是PCOS婦女最顯著的臨床徵象。文獻中多毛的發生率變化範圍很大（17.8％-100％），平均約60％，可能與人種及診斷標準不統一有關[3]。在林守清等[13]的一項研究中，PCOS患者多毛佔86.2％。通常面部多毛是在青春期開始或開始後不久出現，生長速度比較緩慢。若毛髮在數月內迅速生長，應警惕分泌雄激素的腫瘤。PCOS女性面部多毛可以發生在臉頰、唇上和頦下延伸到頸部的區域。這種多毛常常合併陰毛向臍部的過度生長，類似男性盾狀分佈。上唇小須或輕度多毛並不一定意味著高雄激素血癥，但毛髮持續存在或進行性生長應視為雄激素過度產生的一個證據。
　　痤瘡是一種慢性毛囊皮脂腺炎症。雙氫睪酮增加，刺激皮脂腺分泌過盛，使皮脂腺導管開口堵塞，皮脂腺中的條件致病菌――痤瘡丙酸菌過度繁殖，導致感染。中國婦女連續3個月出現多處痤瘡，即反映雄激素水平增高。但也有作者[5]認為，痤瘡作為一種單獨的症狀，不作為PCOS的一個體徵。雄激素性脫髮是一個公認的PCOS體徵，但其在PCOS中的患病率尚不清楚。
　　4、卵巢的多囊性改變（PCO）
　　目前資料表明大約75％臨床診斷為PCOS的婦女通過經陰道超聲波檢查可以發現其卵巢有多囊性改變。需注意到約有10-30％的PCOS婦女經陰道超聲檢查不符合PCO，另一方面，超聲檢查顯示正常妊娠婦女8-25％有典型的PCO改變，服用避孕藥婦女中也有14％婦女呈現PCO的超聲圖象。
　　此外，患有可能導致雄激素活性升高的多種疾病均有可能有PCO，PCO是一種體徵，而不是中樞或局部的特異性疾病。
　　除了上述的4個臨床特徵外，還需要關注肥胖問題。PCOS婦女中約20-50％有肥胖。與同樣肥胖但無PCOS者比，PCOS者脂肪更呈向心性分佈，腰臀比增加，即男性型分佈。肥胖可能促進或放大與PCOS有關的功能異常。青春期女孩中，超重者高雄激素血癥明顯多於體重正常者，這種現象在青春早期更明顯。有性毛早現史、PCOS家族史的肥胖女孩是發生PCOS的高危人群[20]，值得嚴密監測。
　　（四）育齡期  除上述4個特徵仍持續外，還增加了對生殖影響的問題。
　　1、生育力低，自然流產率高。PCOS患者總體上生育力較低，但是這些患者的不育相對比較容易治療。一項研究[21]發現雖然PCOS患者中70％曾因不育問題就診，但其中僅24％的患者最終無子女。無排卵是PCOS女性不能妊娠的主要原因，自然流產率高也是影響生育的一個重要因素。自然流產率高的機制仍然不清，可能與高胰島素血癥和卵巢的多囊性改變有關。
　　2、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）  PCOS與GDM的影響是雙方面的。多項研究提示PCOS婦女發生GDM的比例較非PCOS者高，2002－2004年間在北卡羅林那的一項人群調查發現[22]：GDM發生率在PCOS婦女中是14.3％，在非PCOS婦女是5.9％，前者是後者的2.4倍。另一方面，研究又發現在有GDM史的婦女中發生PCOS比例高。對34名有GDM史和36名對照婦女在產後3-5年隨診時發現，有GDM史的婦女中，其超聲、臨床和內分泌改變符合PCOS特徵均明顯增加[23]。有GDM史及PCO改變的婦女比無PCO的婦女更易發生胰島素抵抗。2006年對PCOS妊娠結局的薈萃分析[24]顯示，與正常婦女相比，PCOS婦女GDM發生率增加（OR2.94），妊娠高血壓增加（OR3.67），早產增加（OR1.75），新生兒監護的幾率增加（OR2.31），圍生期死亡率增加（OR3.07）。總之，PCOS婦女發生妊娠併發症和新生兒併發症的危險升高，需要在孕前、產前和產時加強監護以降低這些危險。
　　（五）圍絕經期和絕經後（卵巢軸功能衰退）
　　對PCOS婦女在圍絕經期及絕經後其臨床演變的研究，文獻比較少。瑞典曾針對PCOS婦女在該階段的演變進行過一項非常寶貴的研究[21]：對從1956年至1965年之間明確診斷為PCOS並進行了卵巢楔切術的患者，在1987年時進行回顧性分析（1987年時年齡40－59歲），並選當地婦女以1：4、年齡匹配者作為對照。與對照相比，PCOS患者月經稀發（週期>35天）在年輕時佔81％，在卵巢楔切術後佔61％，但在近10年間（指1978～1987年間）僅佔28％，即很多患者在年齡增長過程中月經週期自然地接近正常。值得關注的是，月經週期發展為正常者中90％與體重降低無關。Elting MW等[25]（荷蘭）在2000年報道了對未做過手術的PCOS患者進行的研究，發現這些婦女的年齡與月經週期長度呈負相關：按年齡分組，規律排卵在30-35歲佔40.6％，在42－52歲組超過80％；年齡對月經週期的影響不受體重、減重、多毛等因素的影響。該文中還提到有50例（超過1/3）患者的月經週期朝向正常的改變發生在產後，2例發生在減重後，90例無明確原因。上述兩項研究提示，自然狀態和手術干預後的月經有隨年齡而自然演變為正常的相同趨勢。濟南市關於PCOS的流行病學顯示，濟南市漢族PCOS患者主要分佈在35歲以下群體，也間接支持上述觀點。PCOS婦女在年齡增長過程中，尤其是到生育晚期時開始出現規律排卵，其原因還不清楚。研究[26]發現年長的PCOS婦女中月經週期規律者與年齡匹配的持續無排卵者相比，卵泡群較小、血FSH水平較高、FSH誘導的抑制素釋放較少。值得注意的是，月經週期規律者的血清雄激素水平也明顯低於無排卵組。卵泡群或卵巢內分泌環境的變化是否導致年長PCOS婦女恢復排卵還有待證明。
　　瑞典的這項研究還發現PCOS婦女絕經較晚：PCOS患者中27％絕經，年齡完全匹配的正常對照組60％已絕經。在我們的臨床實踐中亦發現有類似於上述的演變表現。瑞典研究還測定了激素水平，發現在較年輕的PCOS婦女中，其典型的激素變化在圍絕經期和絕經後期仍存在：睪酮（T）、T/SHBG、雄烯二酮、雌酮及LH/FSH升高，但PCOS患者與正常對照間的差異在圍絕經期相對較小，而在絕經後期差異又變顯著。能否這樣理解：絕經後雖卵泡數幾乎耗竭，但其卵巢基質可能仍然保留有PCOS基質的特點，能分泌較多的雄激素。在圍絕經期由於正常婦女也存在雄激素水平相對增高的情況[27]，因此PCOS患者與正常對照間的差異相對較小。
　　代謝綜合徵、糖尿病、高血壓、內膜癌等，為PCOS的遠期併發症，其臨床過程，參見本期中的專題描述。
　　三、總結及展望
　　PCOS以持續高雄激素和長期排卵障礙為主要特點，由下丘腦－垂體－卵巢－腎上腺各部位功能及外周代謝異常引起。所有這些因素都可以產生臨床表型，增加遠期健康危險。大部分PCOS的長期生殖異常和總體健康問題，與高雄激素血癥和高胰島素血癥相關。一直以來普遍認為PCOS是一個持續的環路病變，由於病因不清，難於根治。但是若中斷PCOS發病機制中的任一環節，均有可能得到改善。如降低體重，即使很少，甚至只是5％，就可以明顯改善月經狀況，恢復排卵，同時改善卵巢的形態[28]。對病態肥胖的PCOS患者施行膽胰轉向或胃分流的減肥手術後，隨診7～26個月，體重平均下降41±9kg，患者多毛評分下降，總睪酮和遊離睪酮、雄烯二酮、硫酸脫氫表雄酮都下降，胰島素抵抗減輕，而且所有患者均恢復了正常月經和排卵[29]。這是一種極端的情況，但提示了PCOS在特定的情況下可能緩解。
　　在臨床上，診斷一例婦女患有PCOS，意味著其可能發生不育、功能失調性子宮出血、子宮內膜癌、肥胖、2型糖尿病、血脂異常、高血壓和心血管疾病的危險增加，可能需要長期治療。因此，作出PCOS的診斷應該慎重，尤其在青春期時，因難於迅速地做出正確地診斷，更須慎重。也可能有許多具有提示性PCOS特徵的婦女並不一定是PCOS，但無論是否已診斷為PCOS，這些婦女及其症狀應該進行治療。臨床處理上應該在不同階段有不同的針對性措施，通過調整月經、抗高雄激素血癥、治療不育、調整代謝異常等方面來改善臨床症狀，降低遠期併發症。雖然PCOS可能不能治癒，但屬於可控制的疾病，通過上述方法可降低遠期併發症。患病數雖然可觀，但不要擴大化、嚴重化，避免給患者帶來心理壓力及過度的醫療。
　　關於PCOS至今還有很多問題亟待解決：病因不清，診斷標準至今尚不統一，缺乏長期、大樣本研究瞭解其臨床演變過程等，這些還有待進一步研討。