婦科惡性腫瘤治療後的荷爾蒙替代和非荷爾蒙治療

　　婦科惡性腫瘤按腫瘤發生部位，可分為外陰癌、陰道癌、宮頸癌、子宮內膜癌、卵管癌和卵巢癌。其中最為常見的是宮頸癌、子宮內膜癌和卵巢癌，其主要治療方式包括手術、化療和放療，除少數能保留卵巢的患者外，大多數患者需行雙卵巢切除，絕經前婦女，甚至絕經後短期的婦女術後會出現一系列的問題，包括潮熱、多汗、失眠、情緒不穩定、抑鬱等更年期症狀；尿頻、尿痛、性交痛等泌尿生殖道萎縮症狀；骨關節痛、骨量下降、骨質疏鬆性骨折、心血管疾病風險增加等，而且這些症狀通常在手術後出現更快、更常見、更嚴重、持續時間更長，會嚴重影響患者的生存質量。這與雙卵巢切除後，性激素水平（尤其是雌激素、雄激素）的快速下降有密切關係。對於保留卵巢的患者也可能在術後經放療、化療後，卵巢的功能受到影響，出現卵巢衰竭或卵巢衰竭提前，同樣會存在絕經雌激素缺乏的相關問題。此外，近年來婦科惡性腫瘤呈年輕化趨勢，並且隨著對婦科惡性腫瘤的研究和治療進展，會有越來越多的治療後倖存者，這些問題會越來越多，並給家庭和社會帶來許多不良影響。如何解決這些臨床問題，改善婦科惡性腫瘤患者術後的生存質量，又不增加腫瘤的複發率和死亡率，是臨床醫生必須面對的問題和挑戰。
　　雌激素可有效緩解絕經症狀、避免泌尿生殖道萎縮、抑制骨丟失。是一種簡單方便、行之有效的治療方法，具有多方面的良好效益，因而具有廣泛的、良好的前景。但在婦科惡性腫瘤治療後的婦女中能否使用雌激素替代治療目前仍有爭議。因為婦科惡性腫瘤可以是雌激素依賴性的，如子宮內膜腺癌、子宮肉瘤、宮頸腺癌、透明細胞癌（來源於宮頸、子宮或卵巢）等；也可以是非雌激素依賴的(如宮頸鱗癌和外陰癌等)。但因腫瘤發病機制不清楚，長期以來，婦科惡性腫瘤婦女卵巢功能喪失或衰竭後，儘管有嚴重的低雌激素症狀和相關疾病的高危因素存在，但仍對補充雌激素充滿恐懼，醫生對此也是噤若寒蟬。性激素治療是否會影響婦科惡性腫瘤患者術後的復發和存活時間？目前尚無大規模的臨床研究。但從一些初步的小規模的臨床試驗來看，性激素治療可以改善腫瘤患者的生存質量，同時不增加復發亦不減少婦科惡性腫瘤患者術後的存活時間。
　　1 、子宮內膜癌
　　子宮內膜癌(ECa)的最常見診斷年齡為62~70歲（平均67歲），但有20％~25％出現在絕經前。診斷明確後需手術切除子宮和雙附件，雌激素的突然下降會引起相關的雌激素缺乏症狀，尤其是潮熱、睡眠障礙和抑鬱情緒。此外，老年婦女也可能出現雌激素缺乏症狀，如泌尿生殖道不適和骨質疏鬆，子宮內膜癌患者也是骨質疏鬆的高危人群，雌激素缺乏的婦女患骨質疏鬆或心血管疾病的危險增加3倍，因此也需要考慮雌激素治療的問題。
　　根據是否依賴於雌激素狀態，子宮內膜癌可分為與高雌激素狀態明確相關的Ⅰ型和與高雌激素狀態無關的Ⅱ型。Ⅰ型與高雌激素狀態明確相關，其危險因素包括肥胖、不排卵、初潮早、絕經晚，之前常有子宮內膜的增生改變。Ⅱ型與高雌激素狀態無關，通常來源於絕經後萎縮的子宮內膜。
　　迄今，ECa一直被列為激素替代治療（HRT）的一個禁忌證，包括那些診斷了許多年、治療效果非常好的婦女。但近30年來，有越來越多的患者在Eca治療後接受了HRT治療，主要是FIGO
　　Ⅰ期的患者，包括少數Ⅱ期的患者。從20世紀80年代起，德國、美國等國家已不再將Eca列為HRT的絕對禁忌證,但仍強調尚沒有非常好的前瞻性、隨機對照研究評價HRT對腫瘤復發的影響[1]。由於近80％ 的ECa患者在診斷時屬於Ⅰ期，許多婦女可以選擇HRT。
　　HRT目前的主要治療目的仍是緩解雌激素缺乏所致的血管舒縮症狀。對ECa治療後的患者是否使用HRT仍需要進行個體化的利弊分析評價。要仔細分析HRT刺激腫瘤生長和復發的風險。但目前尚沒有一個肯定的前瞻性對照研究能給出一個肯定的結論。有5項相關的研究都是回顧性、非隨機、病例對照研究，這些研究結果均顯示，ECa治療後的HRT均沒有顯著增加復發的危險，相反，有腫瘤復發頻率下降或顯著下降的趨勢，並有更長的無瘤間期和生存時間。
　　Creasman等[2]回顧性研究Ⅰ期ECa221例，其中雌激素治療組47例，對照組174例：治療組術後平均15個月 (0~81月)開始倍美力（CEE） 0.625～1.25mg/d（其中72％是陰道用藥），平均治療時間26月(3~84月)，隨訪60個月。結果顯示治療組1例復發，1例死亡，對照組26例復發，16例死亡；HRT組的存活率改善, 複發率低，死亡率低（2％與15％）、無瘤生存時間長(P<0.05)，結果與腫瘤的期別、有無轉移和受體的狀態無關。
　　Lee等[3]的研究中，有44例低危ECa患者(Ⅰa～Ⅰb期、高中分化)，HRT組中，66％單純用口服CEE
　　(0.625~1.25
　　mg/d)，34％序貫加用孕激素。2/3在手術後1年內開始HRT，其他患者在手術後2年開始HRT，隨訪87個月，平均用藥64月（2個月~11年）。在HRT期間，HRT組無復發而對照組99例患者的復發和死亡率為8％。
　　Chapman 等[4]的研究中，首次納入了Ⅱ期的ECa患者，顯示腫瘤在分期和侵入方面，HRT組的預後顯著改善。HRT組平均在手術後5個月（0~108月）開始口服CEE (0.625 mg/d)治療，HRT組中62例患者中的33例（53％）在治療5個月後增加孕激素治療（80％是甲羥孕酮
　　2.5 mg/d）。HRT的治療時間是39.5個月（3~107個月），有2例復發（3％）、1例死亡。在對照組61例患者中，6例復發（10％）、4例死亡，但差異無統計學意義。在年齡≤70歲，高中分化患者中，HRT無瘤生存顯著優於未HRT組。提示雌激素不降低早期子宮內膜癌術後無瘤生存時間,也不增加復發危險。
　　Suriano等[5]在1984-1998年間，對75對內膜癌，進行病例對照研究，大多數為FIGO ⅠB期，15％為ⅡA～Ⅲ A或Ⅲ B期。73％的患者在術後1年內開始用藥（其餘在5年內），採用CEE 0.625mg/d，49％連續聯合甲羥孕酮 2.5mg/d。平均隨訪83個月，對照隨診69個月。研究期間HRT組中有2例盆腔內癌復發（1％），對照組中8例盆腔內復發和3例遠處復發（14.6％）。HRT組的無瘤生存期比對照組更長（82個月比63個月）。
　　這些研究提示，HRT不增加ECa的復發和轉移。但也可能存在選擇偏倚的問題，因為醫生更喜歡給預後好的患者推薦使用HRT。
　　許多研究顯示，在雌激素治療過程中加用孕激素可減少ECa的發生，且連續聯合用藥要比序貫聯合用藥的ECa風險更低。孕激素對子宮內膜增生，包括不典型增生，有良好的效果。尤其是使用非芳香化的孕激素，如甲羥孕酮(100~500 mg)和婦寧(40~120 mg)。也可緩解絕經症狀，但所有的孕激素治療在緩解潮熱症狀方面低於雌激素治療。而且近年來的一些大型研究（HERS、WHI）顯示，HRT中的孕激素（尤其是甲羥孕酮）可能與乳腺癌的風險增加和心血管疾病風險增加有關。因此對於有心血管疾病風險的ECa術後患者，更建議用單純的雌激素治療，而非雌激素加孕激素聯合治療[6]。而這一點是非常重要的，因為高血壓、糖尿病、代謝綜合徵、多囊卵巢綜合徵和肥胖均是ECa的高危因素，同時它們本身也會增加心血管疾病的風險。
　　近來的研究顯示子宮內膜低分化間質肉瘤對雌激素是敏感的。有50％以上見於絕經前，雙附件切除術後加大劑量孕激素治療可顯著減少複發率，因此目前將這種原發類型列為HRT的禁忌證[6]。
　　總之，對ECa治療後的患者是否使用HRT仍需要進行個體化的利弊分析評價。目前認為，HRT可用於ECa I或II期術後患者，而且是絕經後雌激素缺乏症狀最有效的病因治療，但仍需進行前瞻性、隨機研究以明確ECa術後HRT治療的安全性，因此在建議患者使用HRT的時候，要仔細分析HRT刺激腫瘤生長和復發的風險，制定個體化用藥方案，得到患者的知情同意，定期隨診，嚴密觀察。
　　2、卵巢癌
　　與子宮內膜癌一樣，絕經前和圍絕經期卵巢癌婦女手術切除雙附件後會出現顯著的更年期症狀，會嚴重影響患者的生活質量。醫生對使用HRT治療很猶豫，患者也有顧慮，擔心HRT會導致卵巢癌的復發。
　　對於卵巢癌，英國的Eeles等[7]進行了一項回顧性分析。在78例年齡小於59歲的卵巢上皮性癌手術後用HRT，對照組295例，HRT中46例(59％)於術後6個月開始應用，17例（22％）持續≥6年，結果顯示雌激素不影響無瘤存活期，也不影響患者的生存期。而HRT可改善子宮內膜樣癌和透明細胞癌的存活。
　　Guidozzi等[8]進行了一項前瞻性隨機對照研究，將130例59歲以下卵巢上皮性癌（I～IV）隨機分組, HRT組在CRS術後6～8周單用CEE0.625mg/天，另一組不用藥。最少隨診48個月。結果發現，ERT組：複發率為54％，無瘤生存期34月，總生存期44月；對照組：複發率為62％，無瘤生存期27月，總生存期34月。兩組卵巢癌無瘤存活期和總的存活無顯著影響。結論認為術後雌激素治療不影響卵巢癌無瘤存活期和總的存活。
　　Bebar等[9]對31例卵巢上皮性癌手術後用HRT，隨診55個月，結果有6例疾病有進展，對卵巢上皮性癌進展無明顯影響。認為絕經後高水平的促性腺激素可能是卵巢癌發展的一個重要因素。HRT可減少FSH達75％，故可能減少卵巢癌的發生危險。
　　Ursic-Vrscaj等[10]對24例卵巢漿液性囊腺癌進行病例對照研究，平均隨訪49個月。患者在診斷後的平均21個月（1~25個月）開始HRT，平均用藥24個月（1~70個月），21％復發，估計的死亡危險為0.90(OR=0.90)，未HRT者，31％復發。
　　Biglia等[1]2004年系統分析了截至到2002年4月的文獻，發現除了腦膜瘤、乳腺癌和子宮內膜癌外，沒有證據顯示HRT會增加其他腫瘤的複發率。
　　3、 宮頸癌
　　宮頸與其他女性生殖器官一樣，對內源性性激素水平的改變有反應。在宮頸發現有雌激素和孕激素的受體。鱗－柱交接部是癌最常發生的地方，其部位隨內源性或外源性性激素水平而改變。目前認為宮頸腺癌是雌激素依賴性的，手術治療應同時行全子宮雙附件切除，而常見的宮頸鱗癌是非雌激素依賴的，對於未生育而有生育要求的婦女可以根據臨床情況保留子宮和卵巢，但大部分患者經術後放療、化療後，卵巢的功能也會受到很大的影響，可以快速出現卵巢衰竭或卵巢衰竭提前，也存在絕經雌激素缺乏的相關問題。
　　目前尚無證據顯示，HRT與宮頸癌復發增加有關。Levgur [11]總結4項病例對照研究，包括537例腫瘤患者，結果顯示，其中228例接受HRT的患者，腫瘤的複發率為3.5％，而未用藥的對照組的複發率為16.5％，並且兩組沒有生存率和死亡率的差別。腫瘤的組織類型在開始啟用HRT前仍是重要的考慮因素。HRT與宮頸鱗癌的發生無關，但對有宮頸腺癌歷史的患者，仍禁用激素替代治療。
　　4、婦科惡性腫瘤術後的其他治療
　　對依賴於雌激素的婦科惡性腫瘤患者，是否還有其他的治療方法能夠緩解雌激素缺乏所致的症狀與不適，並且可防治相關的併發症，同時又可減緩或去除患者與家屬的用藥顧慮呢？其實這一問題一直是臨床醫生們關注和思考的內容，近年來，一些藥物的發展為此提供了條件。
　　婦科惡性腫瘤手術切除卵巢後會增加冠心病和骨質疏鬆的風險。對於冠心病的防治，他汀類是首選，而對於骨質疏鬆，可考慮二磷酸鹽和雷洛昔芬。雷洛昔芬與三苯氧胺不同，不會引起子宮內膜的增生[12]，也不會增加ECa的風險，但仍被列為ECa的禁忌證，原因是缺乏這方面的數據。同樣，替勃龍也對內膜沒有增生作用[13]，而且與雷洛昔芬相比，替勃龍可有效緩解更年期症狀和泌尿生殖道萎縮，但目前也被列為ECa的禁忌證，同樣是因為缺乏足夠的安全數據。但是是ECa術後的一種新的選擇。
　　植物雌激素也能緩解患者的絕經症狀，但也不能排除子宮內膜增生或ECa的風險，因此ECa也被列為使用的禁忌證。這些藥物的組成非常複雜、是可變的、瞭解不全面，其有效活性成分的作用也知之甚少，其副反應也很難確定，研究結果也常相互矛盾。
　　近年來，在國外有越來越多的報告顯示，在對雌激素更為敏感的乳腺癌患者有很多的患者選用植物藥黑升麻來控制絕經症狀，同時並未增加乳腺癌的復發[14-15]。黑升麻是一種含有三萜類和糖苷類活性成分、在歐洲應用最廣泛的緩解絕經症狀的草藥。例如從黑升麻中以特殊工藝提取的黑升麻莉芙敏片?有良好的緩解婦女絕經症狀的效果。近年來有越來越多的研究顯示，無論是體內、體外研究，還是莉芙敏的來源、提取過程，或者加大莉芙敏的使用劑量、延遲使用時間，莉芙敏均沒有雌激素活性[16]，其作用機制尚不明確，目前認為莉芙敏可能是一種神經遞質調節物，它不是通過雌激素受體發揮作用，因而對FSH、LH、E2、PRL無影響，而是直接作用於神經中樞，或直接作用於5-HT7受體或通過對絕經後婦女大腦μ-鴉片受體直接作用而發揮作用[17]。目前從我們的初步研究結果來看，莉芙敏可顯著緩解婦科惡性腫瘤患者的絕經症狀，但並不增加腫瘤復發的危險。也是值得嘗試的、有希望的治療方法。
　　總之，目前國內外尚缺乏在婦科惡性腫瘤患者進行HRT的大規模、前瞻性、隨機雙盲對照研究。隨著對婦科惡性腫瘤治療的進展，患者的存活時間延長，因而將有越來越多的婦科惡性腫瘤患者會有改善生活質量的要求，HRT是一種可選擇的方法。同時臨床醫生需要探索更為安全和有效的治療方法。