糖尿病腎病的中西醫結合治療

　　糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者最常見的慢性併發症之一，也是糖尿病致死的重要原因。糖尿病患者中DN的累積發病率在20～40％（1）。在發達國家，終末期腎功能衰竭的首位致病原因為DN；在我國，據上海透析移植登記資料統計，糖尿病性腎病已佔患者透析患者總數的15％，且每年以甚高速率遞增，照此趨勢，DN也將成為我國終末期腎功能衰竭的首要致病原因。因而，如何防治糖尿病腎病已經成為目前我國醫療工作者較為緊迫的課題。
　　目前認為，DN的發生和發展是多種機制共同作用的結果，包括長期高血糖的作用、腎小球血液動力學的改變、多種生長因子/細胞因子的作用、遺傳基因易感性等，然而，由於DN發病機制的複雜性，雖然目前對其發病機制的研究已涉及許多方面，然而遠未獲得系統而全面瞭解。在DN的防治措施方面，已經證明控制血糖、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）的應用、以及低蛋白飲食可以減少DN的發生和延緩DN的進展。然而，糖尿病患者一旦進入臨床期糖尿病腎病，一般都不可避免的會逐漸進展終末期腎功能衰竭，因而需要進一步更深入地對DN的發生發展機制進行研究，提高DN的防治水平。中醫重視整體調節與宏觀辨證論治，中藥可能通過對疾病發生髮展多個環節的干預達到防治DN的作用，在DN的防治中發揮中醫藥的作用，採用中西醫結合的方法可能是提高DN防治水平的一條途徑。本文就西醫目前防治DN的主要措施、中醫防治DN的研究現狀，結合自己在DN研究和臨床診治中的體會，談談採用中西醫結合的方法防治糖尿病腎病的優勢。
　　1、目前西醫防治糖尿病腎病的主要臨床措施
　　將血糖控制在接近正常的水平是防止DN的發生和延緩DN發展的最為重要的治療措施。美國“糖尿病控制與合併症實驗研究”（DCCT試驗）的結果表明，強化胰島素治療使血糖長期控制在接近正常水平能夠減少1型糖尿病患者DN的發生率和延緩其發展（2）。“英國前瞻性糖尿病研究”（UKPDS試驗）顯示，長期嚴格控制血糖，同樣可減少2型糖尿病患者糖尿病腎病的發生（3）。因而，血糖的控制是防治糖尿病發生和發展的基礎。
　　大量的研究證明，應用ACEI或ARB嚴格控制高血壓可以減少糖尿病患者DN的發生和發展。ACEI或ARB可以通過多種機制減少DN患者尿蛋白排洩量，它們可明顯擴張腎小球出球小動脈，降低腎小球內壓；可以抑制腎臟局部的多種細胞因子/生長因子，從而抑制腎臟細胞的肥大、抑制細胞外基質的堆積。對於血壓正常的1型和2型糖尿病患者，ACEI也可以減少糖尿病腎病的發生，減少蛋白尿。ACEI或ARB對DN患者具有降壓作用以外的腎臟保護作用。就延緩DN的進展而言，大型臨床試驗未能證實二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（DCCB，如硝苯地平、氨氯地平等）有降壓作用以外的腎臟保護作用，因而2006年美國糖尿病協會（ADA）發佈的糖尿病治療標準中DCCB不作為DN降壓治療的首選（1）。一些臨床研究發現，非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，如硫氮卓酮、尼卡地平、尼索地平可降低尿蛋白排洩量，延緩腎功能的下降，具有與ACEI相同的腎臟保護作用。對於伴有高血壓的DN患者，如果不能耐受ACEI和ARB，應考慮使用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑或利尿劑控制血壓。但在使用ACEI類降壓藥時應注意，糖尿病患者，尤其是老年2型糖尿病患者血管併發症發生率較高，可能存在腎動脈狹窄，對於存在腎動脈狹窄的患者，服用ACEI後可誘發急性腎功能衰竭；對於晚期糖尿病腎病患者，服用ACEI可能會引起高鉀血癥，因而在開始使用ACEI後應監測患者的腎功能和血電解質。許多臨床研究顯示，糖尿病腎病患者血壓控制越低，GFR的下降速度越慢，因而對糖尿病腎病患者高血壓的控制目標要比非糖尿病的高血壓患者更低，許多學者建議糖尿病腎病患者的血壓控制目標應在120/80mmHg以下。
　　臨床和實驗研究都觀察到高蛋白飲食可增加腎小球的灌注、升高腎小球內壓，加重糖尿病所引起的腎臟血液動力學改變。低蛋白飲食可減少糖尿病腎病患者尿蛋白排洩量，延緩腎小球濾過率下降的速度。對於早期糖尿病腎病患者蛋白攝入量應控制在正常低限（0.8g~1.0g/kg/d）為宜；出現顯性蛋白尿的DN患者，蛋白攝入量應限制在0.8g/kg/d內，當出現腎小球濾過率（GFR）下降時，蛋白攝入量應控制在0.6g/kg/d左右，並可同時補充複方α酮酸製劑0.12g/kg/d（5）。α-酮酸在體內與NH3生成必需氨基酸，有利於尿素氮的再利用，α-酮酸製劑中含有鈣鹽，對糾正腎功能不全引起的鈣磷代謝紊亂和繼發性甲旁亢有利。在低蛋白飲食時，為避免患者營養不良的發生，應保證足夠熱量的攝入，由於DN患者蛋白質和脂肪的攝入均被限制，不足的熱量需要用碳水化合物供給，同時用胰島素控制血糖。
　　對於伴有高血壓和浮腫的DN患者，低鹽飲食也很重要。隨著臨床期DN的進展，患者可以出現嚴重的低蛋白血癥，常常表現為嚴重的水腫，且對利尿劑的反應較差，應限制水的攝入量，量出為入。DN患者一旦出現腎功能不全，其進展的速度往往要比非糖尿病腎病所致的腎功能不全快，且多伴有心血管等糖尿病慢性併發症，對於進入尿毒症期DN患者開始替代治療的時機要早於非糖尿病病人，可以根據患者的具體情況選擇血液透析、腹膜透析或腎移植。
　　對於DN，目前仍然是一種逐漸進展的難治性疾病。在DN早期（微量白蛋白尿期）經過積極治療可以使DN逆轉，從微量蛋白尿轉為尿白蛋白排洩量正常，然而一旦進入臨床期DN，其病變為不可逆的。對於DN逐漸進展的機制雖然已有大量的相關研究，但目前的研究多侷限於從垂直型的單一生物學致病因素著手，如糖代謝的異常、蛋白非酶糖基化、腎素-血管緊張素系統、細胞因子（轉移生長因子β1、血小板源生長因子等）、內皮素等，這些因素與DN的進展均有關，但單一的因素均不能解釋其全貌，單純阻斷這些致病因素並不能阻止DN的進展，正因為如此，近年來對於DN的臨床防治措施並沒有根本性的進展。如何將經典生物學垂直型的研究與系統生物學水平型的研究結合在一起，從系統層面上對DN的各種發病機制進行整合，從而得出一個較為整體的對DN發生發展機制的認識是我們面臨的挑戰（4）。
　　2、 糖尿病腎病的中醫治療現狀
　　糖尿病腎病屬中醫消渴病兼症之一。古代醫家早已發現消渴病日久可出現水腫兼症，如隋代巢元方在《諸病源候論》中說：“消渴其久病變，或發癰疽，或成水疾”，《聖濟總錄》：“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常，開闔不利，能為水腫”。隨著醫學的發展，DN可以得到早期診斷，因而目前所指的DN並不侷限於中醫消渴病出現水腫兼症之時。近年來國內對DN的中醫治療也在不斷的探索之中。
　　2.1 辨證論治
　　目前在臨床上DN的中醫治療主要還是採用辨證論治，但對於DN的辨證分型目前各家的認識尚不完全相同，沒有統一的DN證型分類及證型診斷標準。但是，對於DN的中醫病因病機的認識各家基本一致。DN基本病機特點是“本虛標實”，在本虛中，隨著病程的演變進展，可以出現陰虛、氣虛、陽虛、以及五臟虧虛各自的相應表現。在氣血陰陽虧虛方面歷代醫家大多認為氣陰兩虛是本病主要病機。而在臟腑虧虛病機中，腎虛是關鍵，貫穿消渴病的全過程。在標實方面，瘀血最為常見。消渴病患者陰虛火旺，煎熬津液，勢必引起血液粘滯，運行不暢而致瘀，即所謂“陰虛血滯”。氣為血帥，血為氣母，氣運血，血載氣。陰血虧虛，氣無所附，導致氣虛。氣虛血運無力而致瘀，即所謂“氣虛濁留”。另外糖尿病多纏綿難愈，久病也會造成血脈失疏。治療時，應在辨證的基礎上，以治本為主，但活血化瘀法要貫穿治療的始終。即便瘀血癥狀不明顯，也應防患於未然，“疏其氣血，令其條達”。當然DN是一慢性遷延性疾病，在漫長的疾病過程中，處在不同的疾病階段有可變生各種證候。本病早期氣陰兩虛，腎氣不足，內生瘀血，病變以腎為中心，同時可表現為肝腎同病、脾腎同病。繼而可陰損及陽，而致陰陽俱虛，腎氣衰微，脾失健運，能為水腫。晚期氣血陰陽俱衰，五臟俱病，血脈瘀阻，濁毒內留，可表現為紛繁複雜的五臟見症，預後不良。基於DN的基本中醫病機，即氣陰兩虛（後期陰損及陽），脾腎不足，瘀血、水溼、濁毒為患，在DN發展的長期過程中，由於各時期主要矛盾的不同，可形成各種證候的組合而產生不同的證型。
　　近年來，大部分學者均一致認為DN的中醫證型與其所處的西醫分期有密切的關係，多主張根據DN的西醫分期進行辨證治療。雖然各家對DN分期辨證的證型分類不同，如北京中醫藥大學東直門醫院（6）將早期DN分為3個主證和6個兼夾證、中晚期DN分為3個主證和4個兼夾證，然而各期DN的證型分類均是圍繞其基本病機，對臟腑虧虛的輕重和瘀血、水溼、濁毒實邪的主次進行判斷後作出的分類。我們認為，早期DN（微量蛋白尿期）患者尚無水腫等臨床腎臟疾病的相應症狀，但消渴病已日久，患者多有乏力、自汗、口乾、便秘、腰痠膝軟、或肢體麻木、或胸悶胸痛等症狀，此期氣陰兩虛、腎虛血瘀證為多見，治療上主要以益氣養陰，補腎活血為法。臨床期DN往往水腫明顯，伴有乏力、納呆、腰痠膝軟、或形寒肢冷，證屬脾腎兩虛，瘀血內阻多見，偏於脾氣虛水溼內停者，可用防己黃芪湯合六味地黃丸加減，偏於腎陽虧虛水溼內停者，可用用桂附地黃丸加味。晚期DN（尿毒症期），患者往往水腫嚴重、噁心嘔吐、腹脹納差，此期雖然臟腑功能衰敗，陰陽氣血俱虧，但濁毒中阻、瘀血水溼之邪往往為其最為急迫的問題，治療上當以和胃化濁、活血利水為主，可選用香砂六君子湯加活血利水之藥治療。
　　2.2專方專藥治療
　　由於DN是一種慢性疾病，對其防治是一個長期的過程，對DN患者進行辨證論治，採用中藥湯劑治療患者常常難以堅持。近年來，國內一些學者對一些中藥專方、單味中藥或其提取物防治糖尿病腎病的作用進行了大量的基礎或臨床研究。這些研究提示某些中藥專方專藥可能具有減輕DN病理變化，改善某些生化指標的作用。有研究提示對DN可能具有防治作用的單味中藥或中藥提取物有大黃、黃芪、槲皮素、黃芩甙、黃芪甙、川芎嗪、葛根素、冬蟲夏草製劑等，有研究提示對DN可能具有防治作用的中藥成方有“六味地黃丸”、“濟生腎氣丸”、“止消通脈寧”、“糖微康膠囊”、“益氣養陰口服液”等等。我們對由菟絲子、鬼箭羽、漢防己三味中藥組成的“菟箭合劑”對DN的防治作用及其機制進行了實驗研究，發現“菟箭合劑”對單腎切除鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠可以顯著減少大鼠24小時尿蛋白排洩量，其降低糖尿病大鼠尿蛋白排洩量的作用較血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦更為顯著，菟箭合劑能夠減輕糖尿病大鼠腎小球細胞外基質的蓄積，抑制糖尿病腎病腎小球系膜細胞的異常表型轉化（7）。我們的研究還發現菟箭合劑可抑制糖尿病大鼠腎皮質細胞內蛋白激酶C的激活（8）。
　　3、加強糖尿病腎病中西醫結合治療研究，提高糖尿病腎病防治水平
　　目前DN仍然是一種難治性疾病，特別是進入臨床期DN，多呈漸進性發展，最終進展到尿毒症。由於DN發病機制的複雜性，對其發生發展機制仍然沒有得到系統而全面的闡明，缺乏阻斷其進展的措施。許多學者認為DN的發生發展是多種機制共同作用的結果，除了長期血糖等代謝因素外，還有其他多種因素的參與。治療上除了血糖的控制、血壓的控制外可能還需要其他的一些綜合措施才能取得更為滿意的防治效果。中醫藥可能通過多環節的干預作用在血糖、血壓控制的基礎上提高DN的防治水平。已有的許多小型臨床觀察和實驗研究結果提示中醫藥具有防治DN的作用。
　　然而，目前對中藥防治DN的機制研究還較敷淺，尚需更為深入的研究。更為重要的是，目前對中藥防治DN的臨床研究，臨床觀察時間短，觀察的主要指標多為一些實驗室指標。目前缺乏多中心、長療程、前瞻性的大型臨床試驗以證明某種中藥可以減少DN的發生、延緩DN的進展。這種現狀限制了中醫藥在防治DN發生發展方面的推廣應用。相信隨著對中醫藥對DN治療基礎研究的深入，隨著國家對中醫藥投入的增加，開展大型多中心臨床試驗，中醫藥能夠防治DN方面發揮其積極的作用。