1.直接損害和免疫。肺炎支原體可產生細胞毒素，感染後機體產生強烈的免疫反應，IgM抗體滴度持續升高，在短時間內迅速出現通氣/換氣障礙、呼吸衰竭和全身炎症反應綜合徵。
2.粘液-纖毛系統的損害。難治性支原體肺炎患兒腺體增生，形成粘膜突起，粘液栓充血，加上支原體感染可引起支氣管上皮細胞脫落和纖毛破壞，造成粘液-纖毛系統的損害，導致後期痰液粘稠，不易咳出，形成無痰狀態。
3、耐藥性的產生：支原體對紅黴素以及四環素耐藥菌株的出現可能導致療效不佳，但目前糖皮質激素可以促使難治性支原體肺炎患兒體溫正常下降，肺部炎症吸收。
4.混合感染。肺炎支原體感染與細菌、病毒感染混合或感染，可直接影響患兒的細胞免疫功能，使機體抗感染能力下降，條件致病菌趁虛而入。
5.延遲診斷和治療。在一般抗感染治療無效的情況下，支原體肺炎的診斷和治療不能及時調整，單純應用青黴素類、頭孢類或抗生素，使病情延誤。
