人類很早便學會了使用氧化鋅作塗料或外用醫藥，但人類發現氧化鋅的歷史已經很難追溯。[1]
羅馬人早在公元前200年便學會用銅和含氧化鋅的鋅礦石反應制作黃銅。氧化鋅在豎爐中化作鋅蒸汽，滾進煙道發生反應。迪奧斯科裡季斯同樣對此有所介紹。[1]
在古印度醫學著作《查卡拉本集》中記載了一種後被認定是氧化鋅的藥物，用來治療眼疾和外傷。公元1世紀，希臘醫生迪奧斯科裡季斯也曾提到用氧化鋅做藥膏。阿維森納於1025年完成的《回回藥方》中將氧化鋅描述為治療各種皮膚疾病，包括皮膚癌的首選藥品。時下，人們已經不再用氧化鋅治皮膚癌，但仍廣泛用於治療其它普通皮膚病症。[1]
公元12世紀起，印度人認識了鋅和鋅礦，並開始用原始的方式冶鋅。冶鋅技術在17世紀傳入中國。1743年，英國布里斯托爾建立了歐洲第一個鋅冶煉工廠。[1]
氧化鋅的另一主要用途是用作塗料，1834年，首次成為水彩顏料，但其難溶於油。不過很快問題就由新的氧化鋅生產工藝解決。1845年，勒克萊爾開始在巴黎大規模生產鋅白油畫顏料，到1850年，氧化鋅在整個歐洲流行開來。氧化鋅的純淨度很高，以至於在19世紀末， 一些藝術家在畫上塗滿鋅白作為底色，然而這些畫作經過百年後都出現了裂紋。[1]
在20世紀後半期，氧化鋅多用在橡膠工業。在20世紀70年代，氧化鋅的第二大用途是複印紙添加劑，但在21世紀氧化鋅作複印紙添加劑的做法已經被淘汰。[2]
島根大學中村守彥教授領導的研究小組合成了直徑約10納米的氧化鋅微粒，並通過特殊處理使微粒具備熒光物質的特性。這種納米粒子發光比較穩定，發光時間可持續24小時以上，但生產成本不到綠色熒光蛋白的百分之一。[3]
2008年11月1日至15日，研究人員給實驗鼠餵食結合了這種粒子的蛋白質，成功拍攝到粒子在實驗鼠體內發光的影像。[3]
日本島根大學2008年11月18日宣佈開發出一種在光線照射下能發出熒光的氧化鋅納米粒子，其發光穩定且安全，可應用於尖端醫療領域。
