1.控制傳染源
在流行季節，凡確診的患者應立即隔離至病後40天，或隔離至痙咳後30天。對接觸者應密切觀察至少3周，若有前驅症狀應及早抗生素治療。
2.切斷傳播途徑
由於百日咳桿菌對外界抵抗力較弱，無需消毒處理，但應保持室內通風，衣物在陽光下曝曬，對痰液及口鼻分泌物則應進行消毒處理。
3.藥物預防
對嬰幼兒及體弱小兒，未經預防接種而與百日咳患者密切接觸者，可選用百日咳免疫球蛋白2.5ml肌內注射，或恢復期血清10～20ml肌內注射，5～7天重複注射1次，連續3次，可使其暫不發病。近來證實紅黴素對百日咳接觸者進行預防可降低百日咳的感染率，劑量30～50mg/kg體重，分4次口服，連服 5～7天，有助於控制百日咳傳播。亦有人選用複方磺胺甲唑，半歲內嬰兒可選用該藥乳劑5ml(含TMP40mg，SMZ200mg)，2次/d，連續 7～10天。
