反應性關節炎的發病與感染、遺傳標記(HLA-B27)和免疫失調有關。患者親屬中骶髂關節炎、強直性脊柱炎和銀屑病發病數均高於正常人群。引起反應性關節炎的常見病原微生物包括腸道、泌尿生殖道、咽部及呼吸道感染菌群,甚至病毒、衣原體及原蟲等。這些微生物大多數為革蘭染色陰性,具有粘附黏膜表面侵入宿主細胞的特性。研究發現,許多反應性關節炎患者的滑膜和滑膜白細胞內可檢測到沙眼衣原體的DNA和RNA,及志賀桿菌的抗原成分。而衣原體熱休克蛋白(HSP)、耶爾森菌熱休克蛋白-60及其多肽片段均可誘導反應性關節炎患者T細胞增殖。這些發現提示,患者外周血中的 T細胞可能受到上述細菌的抗原成分的誘導而導致發病。與此同時,近期大量研究證明乙型溶血性鏈球菌感染與反應性關節炎的發病也密切相關,乙型溶血性鏈球菌感染是反應性關節炎的另一個常見原因。Kocak等將乙型溶血性鏈球菌感染後關節炎/關節痛,但不符合修訂的Jones風溼熱診斷標準者診斷為鏈球菌感染後反應性關節炎(PSReA)。
反應性關節炎的發病還與HLA-B27有密切的相關性,腸道及泌尿生殖道感染引起的反應性關節炎多與易感基因HLA-B27有關,而鏈球菌、病毒、螺旋體導致的反應性關節炎一般無HLA-B27因素參與。