急性淋巴細胞白血病常見於兒童及40歲以上成人,發病高峰年齡4歲及>40歲。在我國部分地區統計資料急性淋巴白血病的發病率約為0.69/10萬人口。按細胞來源可分為T細胞急淋和B細胞急淋,其中T細胞急性淋巴細胞白血病(T-ALL)佔成人急淋的20%。由於對常規化療反應差,容易早期發生腦白,出現難治復發狀態,T-ALL一直被劃分為高危急淋。近年來隨著兒童急淋化療方案的改進包括化療藥物劑量的加大、化療藥物的合理組合、支持治療的加強,尤其是強調了緩解後鞏固強化治療,兒童ALL的治療效果已得到明顯改善,5年無事件生存達83-85%;但在成人療效仍不盡人意,僅為35-40%。
(一)預後因素:傳統上高齡、高白細胞、Pro-B及T細胞表型、Ph染色體和低二倍體均是高危急淋的表現,但隨著大劑量強化治療的使用和方案優化白細胞數已不再是影響預後的因素,急淋也達到80%以上的長期生存。
T-ALL常見染色體異常多涉及TCR重排,在接受強化方案治療的兒童患者中對預後無明顯影響;但在接受成人方案治療的成人T-ALL患者HOX-11L2和SIL-TAL1表達提示預後不良。ETS轉錄因子ERG高表達也是成人急淋預後不良的因素。
CpG島甲基化是各種血液腫瘤常見的表觀遺傳學異常,88%T-ALL患者具有至少一個基因甲基化,研究發現0-2個基因甲基化的T-ALL患者12年無病生存率100%,而>2個基因甲基化的患者僅20%。
耐藥是一重要預後因素。多藥耐藥相關蛋白-3(MDP3)高表達提示ALL預後不良。Wiliiems等研究也顯示化療一程後ALL微小殘留病(MRD)低表達或陰性者5年無復發生存100%,而高表達者僅14±8%;至化療3月連續兩次MRD均陽性者5年無復發生存為0%。BFM-90和95化療一程不緩解者判定為高危ALL,其5年無病生存僅47%。
治療方案的選擇決定預後,兒童急淋方案有較高的長期無病生存率。DFCI採用兒童急淋方案治療,近80%患者長期無病生存;而成人方案則不足40%。
(二)化療:單純化療兒童患者5年無病生存>80%。儘管成人急性淋巴細胞白血病在接受常規VP方案+ 蒽環、左旋門冬酰胺酶、或環磷酰胺等藥物組成的聯合化療方案誘導治療後,完全緩解(CR)率可達75~93% ,但長期生存率僅35~40%,大多數病人在隨後的維持治療過程中復發。如何提高成人急淋的長期生存率,是目前臨床上的難點。
急淋的化療分為誘導治療和緩解後治療,緩解後治療通常由強化治療和維持治療組成。
早期對治療反應是判定患者是否能夠長期生存的重要指標。Sebban等前瞻性比較誘導治療第15天骨髓象的變化對預後的影響,原幼淋<5%的患者5年DFS 34%,而>5%者5年DFS僅19%,儘管所有患者4周時均達到CR。同樣,意大利GIMEMA ALL 0288研究顯示day7對激素的反應也影響預後。 毫無疑問儘可能在誘導化療階段早期達到完全緩解是目前ALL最重要的治療目標之一。
誘導緩解方案最常見的藥物包括強地松.長春鹼,蒽環類藥物(多為柔紅黴素)及左旋門冬酰胺酶;同時還聯合環磷酰胺,阿糖胞苷(常規劑量或大劑量),6-巰基嘌呤或其他藥物行早期強化治療。
地塞米松在腦脊液中濃度高,抗白血病作用強,因而在許多方案中代替強地松,MRC ALL97/99結果顯示地塞米松與強地松龍相比中樞神經系統白血病複發率明顯減低,3年DFS分別為87%vs.79%。
左旋門冬酰胺酶是兒童急淋方案最常用的藥物,通過水解耗竭血清門冬氨酸,影響腫瘤蛋白合成;持續門冬氨酸耗竭是治療成功的關鍵,除藥物濃度和持續時間外,白血病細胞合成門冬氨酸的能力也是影響L-ASP的因素。與B-ALL相比,T-ALL細胞門冬氨酸合成酶的表達更高,此外患者間充質細胞門冬氨酸合成酶的表達是白血病細胞的20倍,可以保護白血病細胞免受殺傷,必須持續足量L-ASP且達到PK/PD要求。臨床試驗顯示大腸桿菌來源L-ASP療效明顯優於同等劑量埃文氏桿菌來源L-ASP,長效(PEG-ASP)劑型優於常規劑型。大劑量左旋門冬酰胺酶能顯著改善兒童急淋預後,在多個大規模臨床試驗中,緩解後治療方案加入大劑量L-ASP反覆強化鞏固者優於無L-ASP方案,隨機臨床試驗結果多因素分析顯示標危兒童急淋無L-ASP強化是一重要不良預後因素。