絕大多數心肌梗死是由冠狀動脈粥樣硬化所致，粥樣硬化從兒童期開始而持續進展，隨著脂質在血管壁不斷沉積，冠狀動脈緩慢產生管腔狹窄，可逐漸進展到管腔阻塞，導致心肌供血減少。但在動脈粥樣硬化斑塊自然形成過程中，由於脂質斑塊不穩定可出現突然轉變，即出現斑塊破裂、出血和血栓形成，又進一步加重血管管腔狹窄，使血流降到一定臨界水平以下，甚至管腔完全閉塞，同樣阻斷血流，導致心肌供氧和需氧間的不平衡，若此不平衡嚴重而持久，可導致心肌發生缺血性損害。長期持續嚴重缺血缺氧時，較大範圍的心肌出現不可逆的壞死，即為心肌梗死。
冠狀動脈阻塞部位遠端的心肌因此喪失收縮能力，無法完成收縮，影響心臟尤其是左心室的泵血功能，隨之產生全身各系統如肺臟、腎臟、內分泌和血液系統功能障礙。還有主動脈縮窄、甲狀腺毒症患者，由於心肌需氧量顯著增加，偶爾可成為急性心肌梗死的病因。嚴重貧血、一氧化碳中毒時，由於冠狀動脈血氧含量顯著減少，導致心肌氧需求量嚴重不足，也有可能成為急性心肌梗死的病因。另外，各種類型主動脈口的狹窄、嚴重主動脈瓣關閉不全、快速性心律失常，以及嚴重低血壓反應等，引起冠脈血流灌注量顯著減少，也可成為急性心肌梗死的誘因。
