與其他腫瘤一樣，病因不詳，可能與飲食因素、環境因素、遺傳因素以及幽門螺桿菌感染有關。另外存在諸如慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍、胃息肉、胃黏膜上皮細胞化生及胃黏膜上皮異型增生等癌前變化。目前，對賁門癌的發病原因瞭解還很少，加之在一些亞洲、北美及歐洲國家賁門癌的發病率呈逐年上升趨勢，因此需要對賁門癌進行多學科的綜合研究，提高其早期診斷與治療水平以及病人的術後5年生存率。
賁門癌的病因複雜。一般認為生活環境與飲食是人類上消化道各種癌腫的兩種主要致癌因素，也與胃食管反流及食管裂孔疝可能有一定關係。胃癌的組織發生學中，胃潰瘍、胃息肉(腺瘤)及慢性萎縮性胃炎過去皆被認為是胃癌的癌前期病變。近年的研究發現上述幾種情況發生癌變的機會很小，賁門癌作為胃癌的特殊類型，上述病變與賁門癌的組織發生關係不大。目前比較多認為賁門癌是起源於有多方向分化潛能的賁門腺的頸部幹細胞，幹細胞可以形成具有賁門或腺上皮特點的腺癌。光鏡、電鏡和組化研究發現賁門癌是混合型，有力支持該觀點。不典型增生是賁門癌的癌前病變，它也是在上述與賁門癌發病有關的潰瘍、息肉、萎縮性胃炎共有的關鍵病理過程。當他們發生不典型增生的改變時才可能癌變，其中結腸型發生多數具有不典型增生的性質。
