1.膽道慢性炎症、感染因素 長期的慢性炎症刺激是膽管癌發生的基礎，因為臨床上發現與膽管癌有聯繫的疾病均可導致膽管慢性炎症。膽汁中某些物質(如膽汁酸的代謝產物)長期對膽道黏膜的刺激，導致上皮不典型增生。
2.膽管、膽囊結石 20%～57%的膽管癌患者伴有膽結石，因而認為結石的慢性刺激可能是致癌因素。
3. 潰瘍性結腸炎 有報道，潰瘍性結腸炎患者膽管癌發生率較一般人群高10倍。伴潰瘍性結腸炎的膽管癌患者發病年齡較一般者早20～30年，平均為40～45 歲，常有長期的結腸炎病史，病人門靜脈系統的慢性菌血症可能是誘發膽管癌和PSC的原因，病變多波及全結腸，潰瘍性結腸炎致膽道癌可能與慢性門靜脈菌血症有關。
4.膽管囊性畸形(先天性膽管擴張症) 先天性膽管囊腫容易癌變已成為共識，先天性膽管囊腫病人膽管癌的發病率高達2.5%～28%，膽管囊性畸形者發生癌變較正常人早20～30年。儘管75% 的膽管囊性畸形在嬰兒期和兒童期出現症狀，但就膽管癌的發生來說，有3/4的患者是成年期出現膽管囊性畸形症狀者。關於膽管囊性畸形導致膽管癌變的機制，有人認為胰管匯入膽管的開口異常高時，會使胰液反流入膽管引起膽管上皮惡變。其他可能導致惡變的因素有膽汁淤滯、結石形成和囊腔內慢性炎症等。
5.肝吸蟲(中華分支睪吸蟲)感染 華支睪吸蟲感染也被認為與膽管癌的發生有一定聯繫，雖然華支睪吸蟲多寄生於肝內膽管，但也可寄生在肝外膽管，蟲體本身及代謝產物對膽管黏膜上皮長期刺激，引起膽管黏膜增生，產生瘤樣改變、癌變。
