尚未明確，強直性脊柱炎由Ball在1977年首先描述，AS的病因目前仍不清楚。可能與遺傳、感染、免疫、環境因素等有關。一般認為和HLA—B27有直接關係，但B位點上某些等位基因可能也起作用。環境因素一般認為與某些細菌或其他微生物感染有關，近年的研究認為某些克雷伯菌株可能有觸發本病的作用。以下將就近年來的一些研究成果和假說做簡要分述。
1.遺傳因素
在AS的發病中遺傳因素具有十分重要的作用。AS與HLA- B27相關性最強。據流行病學調查，AS患者HLA-B27陽性率高達90%，而普通人群HLA-B27陽性率僅為4%～9%;HLA-B27陽性者AS 發病率為10%～20%，而普通人群發病率為1%～2%，相差約100倍。國外報道AS一級親屬子女患AS的相對風險比正常人群高20～40倍，國內報道高120倍。故HLA-B27在AS的發病中是一個重要因素。
現已證明，HLA-B27的抗原決定簇和致關節炎因子如克雷伯菌、志賀桿菌和耶爾森菌能發生交叉反應。反應低下者似乎多表現為AS反應增強者則發展為反應性關節炎或Reiter綜合徵。HLA-B27陽性與AS並非絕對相關，因HLA-B27陰性者也可發生As，而脊杜關節病患輯檢測HLA-B27可為陰性。這提示除遺傳因子HLA-B27外，還有其他因素參與AS的發病。
2.感染因素
近年來研究提示AS的發病可能與細菌或病毒感染有關。1978年，Ebringer等發現AS患者大便中肺炎克雷白菌檢出率為79%，而住其他對照組小足30%，且細菌的檢出率與AS的病情活動呈正相關。分子生物學研究結果表明，HLAB27分子與肺炎克雷白菌固氯酶還原酶分子有6個連續的氨基酸序列完全相同。實驗表明，腸道肺炎克雷伯菌感染與AS發病密切相關，推測肺炎克需伯菌可能通過分了模擬機理誘發了針對HLA-B27和HLA-B27相關結構的自身免疫反應，並由此導致發生AS和RS。
3.免疫因素
AS患者骶髂關節滑膜有大量的TNF-αmRNA表達，骨化部位可見TGF-β，可能是刺激纖維化與強直的重要細胞因子之一。血漿IL-6、IL-10及血清IgA水平與強直的程度相關。CD8+的T淋巴細胞在某種抗原刺激下，與主要組織相容性複合體編碼的Ⅰ類分子組成三分子複合物，參與致病過程。
4.潮溼寒冷
患者居住及工作環境寒冷潮溼與發病有一定關係。
5.其他因素
除感染外，某些環境因素或創傷、內分泌、代謝障礙等也被認為可能是發病因素。研究認為，睪丸激素可能是本病的不利因素。目前本病病因仍位明瞭，沒有一種學說能完美解釋AS的全部表現，很可能在遺傳因素的基礎上受環境因素(也括感染)等多方面的影響而致病。
