強直性脊柱炎的病因和發病機制尚不清楚，多數學者認為其發生與遺傳、感染、免疫功能紊亂、內分泌失調等因素有關。
1.遺傳因素。目前，該病被認為是一種與人類白細胞抗原B27基因高度相關的遺傳性疾病。HLA-B27是第一個提出與強直性脊柱炎發病有關的基因，研究證實HLA-B27直接參與強直性脊柱炎的發病，是強直性脊柱炎的主要相關成分。除HLA-B27外，還有大量HLA-B27以外的基因被提出與AS的發展有關。
2、免疫因素：自身免疫功能低下與AS有關，AS患者的骨、關節和滑膜組織中有大量的炎症T細胞和單核-巨噬細胞浸潤，並有免疫反應。
3、感染性因素。已提出可能與強直性脊柱炎發病有關的主要是肺炎克雷伯氏菌、沙門氏菌和其他腸道寄生G型細菌以及引起上呼吸道感染和腸道感染的衣原體。
據報道，外傷、甲狀旁腺疾病、內分泌和代謝缺陷都與AS的發展有關。而環境因素如風、溼度和寒冷也是該病的致病因素。對特殊人群的調查發現，固定的工作姿勢和刻板的局部訓練可以引發AS。
