乙型肝炎是一種比較複雜的疾病,給患者的生活帶來了巨大的痛苦和負擔。全球約4億人受乙肝病毒(HBV)感染困擾,幾乎全部的圍生期母嬰傳播感染者和50%的1-5歲感染者成為慢性。而慢性HBV感染是一種多樣和可變化的動態過程,可以從非活動的攜帶狀態進展到慢性乙型肝炎、以致肝硬化、肝癌;可以在HBeAg血清學轉換出現抗-HBe抗體之後,或者在非活動性攜帶狀態數年或幾十年之後,發生“HBeAg陰性慢性乙型肝炎”;甚至在HBsAg消失後的“HBsAg陰性期”,肝臟內仍可檢測到HBVDNA;如果HBsAg消失之前已經發生肝硬化,患者仍有發生肝癌的風險。由於被感染肝細胞核內共價閉合環狀DNA持續存在,慢性HBV感染目前還不能完全根除,這就決定了長期隨訪的必要性。
高危人群的檢查
慢性HBV感染者所有的一級親屬和性伴侶,以及有過修足、紋身、扎耳環孔、醫務人員工作中意外暴露、共用剃鬚刀和牙刷者,都應檢測HBV血清標誌物(HBsAg,抗HBc,抗HBs)。如這些標誌物陰性,應接種乙肝疫苗。
慢性HBV感染者的評估
1、肝病嚴重程度的評估:生化指標包括穀草轉氨酶(AST)和ALT、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、鹼性磷酸酶、膽紅素、及血清白蛋白和球蛋白,血細胞計數和凝血酶原時間,以及肝臟超聲(包括評估纖維化的程度)。
2、HBVDNA檢查。
3、系統檢查慢性肝病的其它病因,包括合併HDV、HCV和/或HIV感染、酒精性、自身免疫性、脂肪肝或脂肪性肝炎等代謝性肝病。
4、必要時肝活檢以明確炎症壞死和纖維化的嚴重程度,以判定是否開始治療。
治療時機的選擇
1、HBeAg陽性、HBVDNA高、ALT持續正常(至少每3個月檢測一次,並最少1年以上)、無肝病證據並且無肝癌或肝硬化家族史的患者,不需要立即治療。但必須至少每3-6個月隨訪一次。年齡大於30歲和/或有肝癌或肝硬化家族史的這些患者應考慮肝活檢或甚至治療。
2、HBeAg陰性、HBVDNA小於20000IU/ml、ALT持續正常、無肝病證據並且無肝癌或肝硬化家族史的患者,不需要立即肝活檢或治療。但必須密切隨訪,每3個月檢測一次ALT,每6-12個月檢測一次HBVDNA,並至少3年以上。在3年之後,如同所有的非活動性慢性HBV攜帶者一樣,應終身隨訪。
3、ALT大於2倍正常上限和血清HBVDNA大於20000IU/ml的HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者,可以開始治療。
4、可檢測到HBVDNA的代償期肝硬化患者,必須考慮抗病毒治療;可檢測到HBVDNA的失代償期肝硬化患者,需要緊急予以核苷(酸)類似物抗病毒治療。
監測治療效果和藥物不良反應
1、聚乙二醇干擾素治療的患者,應每月檢測全血細胞計數和血清ALT水平,每3個月檢測TSH、每3-6個月檢測HBeAg、抗HBe、HBsAg及血清HBVDNA水平,並根據應答指導治療(RGT策略)。
聚乙二醇干擾素治療HBeAg陽性肝炎24周時,若HBsAg下降至<1500IU/ml,則其實現HBsAg轉陰的可能性很大,應鼓勵患者繼續治療至48周,對治療48周發生HBeAg血清學轉換且HBsAg定量持續明顯下降至250IU/ml以下者,可延長治療至72周或更長以爭取HBsAg清除;若HBsAg下降至1500~20000IU/ml,可鼓勵患者延長治療時間;若HBsAg>20000IU/ml,治療獲得應答的可能性很小,應換用或聯合應用核苷(酸)類似物治療。
聚乙二醇干擾素治療HBeAg陰性肝炎時,若治療24周HBsAg定量下降>1log10IU/mL,繼續治療至48周。對其中治療48周HBsAg定量仍>10IU/mL、但HBsAg定量仍持續穩定下降的患者可繼續延長治療至72周。若治療24周時HBsAg定量下降≤1log10IU/mLl,應換用或聯合應用核苷(酸)類似物治療。若治療48周時HBsAg定量<10IU/ml,80%可出現持久的病毒學應答;相反,在治療48周時HBsAg仍大於5000IU/ml患者中,無人出現持久的病毒學應答。
2、核苷(酸)類似物治療的患者,除了常規監測肝功能、腎功能、AFP、肝B超等項外,應每6個月檢測HBsAg、HBeAg和抗HBe、每3-6個月檢測HBVDNA,還應同時監測肌酶和血磷。
處理核苷(酸)類似物“耐藥”問題的關鍵,除了根據病情選擇強效低耐藥率的藥物外,最重要的就是定期複查。HBVDNA下降至低於10C15IU/ml可以避免耐藥。監測中如果發現應答不佳或“病毒學突破”,就要及早調整。
核苷(酸)類似物經腎臟代謝,所有患者均應評估基線時腎臟風險,並在治療第1年每間隔3個月、之後在無惡化的情況下每6個月監測一次。