骨轉移是惡性腫瘤疾病進展的晚期階段，尤以乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結直腸癌等腫瘤常見，其發生率高達15％～70％，其中骨轉移患者1年內病理骨折發生率為22％～52％％。骨轉移伴發的疼痛、骨折、功能障礙、心理障礙等嚴重影響肋腫瘤患者的生活質量。本文將就惡性腫瘤骨轉移的發生、分類、治療、康復、骨標記物的臨床價值等諸多方面進行探討，以期規範骨轉移的臨床治療。
一、骨轉移的發生和類型
腫瘤骨轉移是一個複雜的多步驟過程。腫瘤細胞隨血流到達骨髓後，通過與成骨細胞、破骨細胞及骨基質細胞的相互作用，破壞骨組織，釋放出骨組織中貯存的多種生長因子，使腫瘤細胞不斷增生形成轉移灶。骨轉移可分為溶骨性、成骨性、混合性三種類型。一般說來，乳腺癌和肺癌的轉移以溶骨性轉移為主，前列腺癌則以成骨性轉移為主。
二、骨轉移的診斷及療效判斷
目前骨轉移瘤的臨床診斷主要包括以下幾種手段，具體包括ECT骨顯像、X光攝片、CT、MRI等。
ECT骨顯像是通過99mTc標記的磷酸鹽化合物與晶體表面和有機質(骨膠質)結合而沉積在骨骼內，再通過ECT機檢測99mTc發射的γ射線強度，來顯示骨轉移病灶的異常。該技術是一種功能、代謝顯像，特別是對於成骨細胞活躍病變敏感度高，可以在出現解剖或形態改變之前早期探查骨轉移病灶。此外，ECT骨顯像一次檢查可以瞭解全身的骨骼情況，可以發現一些X線、CT、MRI等檢查範圍以外或不易觀察到的一些病變。檢查安全、簡便、無創傷性、無痛苦，無絕對禁忌症，目前廣泛用於骨轉移的早期篩選。但ECT骨顯像也存在特異性不高的問題。因此必須結合X線、CT、MRI等影像學檢查才能明確診斷。ECT骨顯像不可以用作骨轉移瘤病灶的療效評價。
磁共振掃描(MRI)也是一種骨轉移早期診斷手段，可以在骨骼整體結構未出現變形的情況下，就顯示出骨骼內部的結構異常。但臨床實踐發現MRI也是特異性不高，不宜用作藥物的療效評價。PET (正電子發射計算機斷層顯像)是近年新興的核素顯像技術，通過腫瘤細胞對葡萄糖高攝入的特點顯示腫瘤位置，該項技術具有與骨掃描相似的敏感性，更高的特異性， 對骨轉移治療後病情的跟蹤優於骨掃描，但由於價格昂貴，目前還很難推廣應用。
X光攝片、CT掃描是骨轉移的影像學確診檢查方法。對於骨ECT掃描、MRI、PET檢查發現骨異常的患者，應該針對可疑骨轉移灶部位進行X光攝片、CT掃描檢查，以確診骨轉移診斷，並瞭解骨破壞的嚴重程度。X光攝片、CT掃描是目前可評價骨轉移臨床療效的主要檢查手段。
三、骨轉移的治療
對於惡性腫瘤骨轉移應該採取綜合治療的策略，就是要合理應用現有各種治療手段，控制腫瘤進展，緩解骨轉移痛，預防和治療骨相關事件，以改善患者生活質量，延長患者生存期。具體的綜合治療手段包括針對病因的全身抗腫瘤治療、緩解疼痛症狀的藥物鎮痛治療、預防和降低骨相關事件的雙磷酸鹽治療、緩解壓迫性神經痛或降低承重骨骨折風險的放射治療，以及必要時為恢復機體功能而進行的外科骨置換治療。
抗腫瘤治療
骨轉移是惡性腫瘤疾病發展的晚期階段，多是全身性腫瘤轉移的局部表現，對此針對腫瘤的全身性治療，應成為治療和控制腫瘤的主要選擇。對於不同腫瘤其全身治療手段又有所不同。但不論哪一種腫瘤骨轉移的全身性治療療效評價，一定要依據X光攝片、CT掃描結果，遵循排除既往無效方案，優選未用過方案的思路，遵循“效不更方，無效必改”的原則。
1、乳腺癌：
乳腺癌骨轉移可採取化療、內分泌治療、分子靶向治療等治療選擇。常用化療藥物包括紫杉類、蒽環類、諾維本、健擇、希羅達、鉑類等。由於乳腺癌骨、軟組織轉移患者，腫瘤進展較慢，一般選擇單藥化療，這樣患者耐受性更好，但需要強調的是足量用藥。
乳腺癌的內分泌治療對於激素受體陽性的骨轉移患者是一種重要的治療選擇。其中包括抗雌激素藥物三苯氧胺、孕激素類藥物、第三代芳香化酶抑制劑、雌激素受體調節劑氟維司瓊等。內分泌治療由於毒性較輕、療效不遜於化療，特別適用於受體陽性的年老體弱、不能耐受化療的患者。乳腺癌的分子靶向藥物治療也是骨轉移乳腺癌的重要選擇。對於HER-2過度表達的患者，可以選擇針對HER-2的單抗藥物赫賽汀。近年Lapatinib、依瑞莎、貝伐單抗等也顯示出對晚期乳癌的突出療效。
2、肺癌：
肺癌骨轉移的內科治療，可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌兩部分。小細胞肺癌的全身治療主要以化療為主，選擇藥物包括鉑類、VP-16、CPT-1、紫杉醇類、多西紫杉醇、健擇、異環磷酰胺、拓撲替康、依立替康、諾維本等，其中鉑類聯合VP-16為一線方案。
非小細胞肺癌的全身治療包括化療和分子靶向治療。主要選擇的化療藥物包括鉑類、健擇、泰素、諾維本、希羅達、伊立替康等藥物，其中以鉑類聯合其他藥物為常用兩藥聯合方案。分子靶向藥物主要為依瑞莎，該藥對亞裔不吸菸的肺腺癌患者有著突出的療效。
3、前列腺癌：
前列腺癌的內科治療主要包括藥物去勢腫瘤、雌激素類藥物腫瘤、抗雄激素類藥物腫瘤。藥物去勢主要為促性腺釋放激素類似物抑那通等;.雌激素類藥物包括已烯雌酚、聚磷酸雌二醇、炔雌醇、三對甲氧苯氯乙烯;抗雄激素類藥物包括孕激素類藥物和非類固醇類抗雄激素藥物，後者包括氟他米特、酮康唑。
骨轉移骨痛的鎮痛治療
多數骨轉移瘤都伴發不同程度的疼痛，骨轉移的鎮痛治療應成為該組患者的基礎治療。
對於癌痛的控制理應遵循新制訂的WHO三階梯鎮痛新原則，其具體內容如下：
第一階梯包括非甾體類抗炎止痛藥±輔助藥物，主要用於輕度疼痛;
第二階梯包括阿片類鎮痛藥±非甾體類±輔助藥物，主要用於輕中度疼痛;
第三階梯包括阿片類鎮痛藥±非甾體類±輔助藥物，主要用於中重度疼痛。其應用的基本原則為當疼痛在前一個階梯未獲得控制時，應進入下一個鎮痛藥物選擇階梯。一般情況隨著應用藥物階梯的提高，藥物相關的毒副反應也增多，因此要注意藥物毒副反應的對症處理。
常用的非甾體類抗炎止痛藥包括乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、萘普生、塞來昔布、氯諾昔康等。阿片類止痛藥包括嗎啡緩釋片、芬太尼透皮貼劑、羥考酮控釋片、嗎啡即釋片、可待因、美沙酮等。輔助用藥包括三環類抗抑鬱藥、抗驚厥類藥、神經弛緩劑，糖皮質激素等。
雙膦酸鹽治療
高鈣血癥、骨痛、骨相關事件是骨轉移患者常見的併發症，這些併發症將嚴重影響患者的生活質量，加重患者的心理壓力，縮短患者的生存時間。雙膦酸鹽是骨轉移患者的重要選擇藥物。該類藥物通過抑制破骨細胞的分化與成熟，干擾破骨細胞介導的骨重吸收作用，阻止破骨細胞在骨質吸收部位的聚集，抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和粘附於骨基質，從而降低骨相關併發症骨折等事件的發生，日益成為骨轉移瘤患者的基礎治療手段。
雙膦酸鹽類藥物共有三代，第一代藥物以氯屈膦酸鹽為代表;第二代是含氮的雙膦酸鹽，包括帕米膦酸二鈉，其抑制骨吸收的作用強於第一代藥物;第三代為具有雜環結構的含氮雙膦酸鹽唑來膦酸，以及不含環狀結構含氮的伊班膦酸，其在作用強度和療效方面比第二代有了進一步提高。
目前已有的臨床研究顯示雙膦酸鹽藥物對於降低骨轉移患者骨相關事件發生率均具有顯著療效，降低危險度分別為唑來磷酸為41％，帕米磷酸二鈉為23％，依班磷酸為18％，氯屈膦酸鹽為8％～31％。其中唑來磷酸對於多數腫瘤均可顯著降低骨相關事件發生危險度，其中乳腺癌為41％，前列腺癌為36％、肺癌為32％，腎癌為58％，其他實體瘤為31％。
新近完成的第三代雙膦酸鹽藥物唑來磷酸與二代藥物帕米磷酸二鈉的比較研究顯示，在降低骨相關事件發生危險度方面，唑來磷酸、帕米磷酸二鈉分別為37％、22％，前者優於患者。在控制骨轉移疼痛方面，唑來磷酸也優於帕米磷酸二鈉。
此外，在雙磷酸鹽應用過程中，要注意該類藥物的毒副反應，特別是頜面部下頜骨骨髓炎問題。新近的一項綜合分析資料顯示，應用雙磷酸鹽可使頜面部下頜骨骨髓炎發生率提高3倍。在長期應用雙磷酸鹽患者中，下頜骨骨髓炎發生率高達5.48％。
其他治療
骨折是骨轉移的嚴重伴發事件。從骨轉移臨床試驗的空白對照組研究資料中發現，空白對照組一年內病理性骨折發生率，乳腺癌為52％、前列腺癌為25％，多發性骨髓瘤為37％，其他實體瘤為22％，其中脊椎、股骨等負重部分骨轉移併發病理性骨折的危險性約為30％。
骨轉移患者一旦出現病理性骨折放射，將嚴重影響患者生活質量及活動能力。因此對於脊椎、股骨、肱骨等負重部分骨轉移患者，放射治療通常作為重要的治療選擇，可快速緩解骨疼痛，減少病理性骨折的危險。放射治療的主要適應症為有症狀的骨轉移灶、負重部位的骨轉移灶。骨轉移的體外照射方案包括40GY/20F、30Gy/10F、20Gy/5F、800cGy/單次。這幾種照射方案的緩解骨疼痛的療效及耐受性無明顯差異。
此外，骨外科技術的進步，也給骨轉移患者提供肋更多的治療選擇。外科手術包括骨損傷部位固定術、病變骨置換術和受壓神經鬆解術。固定術治療可考慮選擇性用於病理性骨折或脊髓壓迫，預期生存時間>4周的乳腺癌骨轉移患者。預防性固定術治療可考慮選擇性用於股骨轉移灶直徑>2.5cm，或股骨頸骨轉移，或骨皮質破壞>50％，預期生存時間>4周的乳腺癌骨轉移患者。
四、骨標記物的臨床價值評價
近年應用骨標記物進行骨轉移的臨床療效和預後評價引起業界廣泛關注。其中來自尿的標誌物包括鈣 (Ca/Cr)、羥脯氨酸、氨基末端肽(NTX/Cr)、羧基末端肽(Ctx/Cr)、吡啶啉(PYD/Cr)、脫氧吡啶啉(DPD/Cr);來自血清代表骨重吸收的標誌物為氨基末端肽(S-NTX)、羧基末端肽(S-Ctx)、RANKL/OPG，代表骨形成的血清標誌物為骨鹼性磷酸酶(BALP)、骨鈣素、C-端1型前膠原(PICP)、N-端1型前膠原(PINP)。
已有的研究發現發生骨轉移患者的尿NTX濃度、骨BALP顯著升高，高水平NTX、骨BALP患者，SRE發生風險明顯增加，並且NTX升高水平與患者的生存期縮短相關。還有研究顯示對於高水平NTX、BALP患者，唑來磷酸的應用可快速降低上述標記物水平，並可延長患者的生存時間。
目前已有的研究提示NTX、BALP等骨標誌物可用作骨轉移的診斷、預後判斷，以及SRE發生風險預測。在骨轉移的雙磷酸鹽治療中，骨標記物的變化也可用作患者療效評價的重要參考指標，但不同腫瘤之間存在一定差異。此外，由於骨標記物水平與骨密度狀態存在一定的相關性，對於治療相關的骨丟失問題，骨標記物的檢測也有一定的參考價值。
