據WHO近期世界範圍統計資料,卵巢癌發病率和死亡率在女性生殖道惡性腫瘤中均僅低於宮頸癌佔第二位。而在西方國家,卵巢癌死亡率佔第一位,甚至比宮頸癌和子宮內膜癌死亡人數的總和還多。由於尚無成熟的早期診斷方法,卵巢癌發現時70%均為晚期,治療極其困難。常規的手術、化療難以治癒,即使暫時緩解亦常在2-3年後復發,而對這一部分病人反覆手術、化療嚴重影響患者生存質量。如果說卵巢癌是婦科腫瘤醫生面臨的最大挑戰並不過分。
查閱文獻發現在近20餘年內,卵巢癌的五年生存率已獲得一定的改善。由上個世紀70年代中期的30%左右至90年代末期已上升為50%。約有25%-35%可獲得更長時間的長期緩解。這主要得益於卵巢癌的三大臨床進展,即手術病理分期、腫瘤細胞減滅術、和紫杉醇+鉑類作為卵巢上皮癌的一線化療方案。上述診斷治療方面的進展構成了當前卵巢癌診治的主要策略。而從實驗研究角度,最引人注目的莫過於圍繞卵巢癌早期診斷而開展的一系列研究。
一、卵巢癌早期診斷研究策略:
談到診治策略不能不提早期診斷。晚期卵巢癌5年生存率僅為25%,而早期卵巢癌可達85%以上。因此可以說早期診斷是卵巢癌診治策略中最重要的環節,只有作到早期診斷,才能在根本上改變卵巢癌死亡率局高不下的局面。然而早期診斷一直是卵巢癌研究中最具挑戰性的課題。現尚無任何成熟的方法可以作到真正的早期診斷。
目前最常用的卵巢癌基本診斷方法包括:婦科三合診、陰式彩色B超和血清CA125的檢測。這三種方法聯合應用也是專家們推薦的現行卵巢癌篩查方法。由於人群中卵巢癌的發病率低,即使應用高特異性的檢測方法,陽性預測值仍然很低,故尚難在普通人群中實施篩查。目前,卵巢癌篩查的目標人群主要是遺傳性卵巢癌家族的高危人群和50歲以上的絕經婦女。已有研究證實在高危人群中進行篩查是目前早期診斷卵巢癌的有效手段,且篩查組卵巢癌患者的生存期明顯延長。在篩查過程中動態監測血清CA125水平具有重要意義,可以明顯改善篩查的效果。
CA125雖然是應用最廣的卵巢癌血清腫瘤標誌物,但其最有用的價值是監測卵巢癌的復發。Ⅰ期卵巢癌患者陽性者最多不超過50%,難以用於早期診斷。1%健康婦女、3%良性卵巢腫瘤、6%非卵巢相關的良性疾病可有血清CA125水平升高。因此,許多研究者致力與尋找新的、更敏感的血清標誌物。溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)是一個較為有苗頭的指標。據報道,98%卵巢癌患者血清LPA濃度升高,其中Ⅰ期患者陽性率也可高達為90%。目前關於應用LPA進行卵巢癌篩查的研究正在進行之中。HE4是一種新發現的卵巢癌抗原,在某些卵巢上皮性癌和交界性腫瘤過表達,而在正常卵巢上皮組織不表達。HE4作為血清學診斷指標較CA125更敏感、更特異,是較有苗頭的早期診斷研究方向。目前檢測HE4的診斷試劑盒在國內已經上市。
近年來蛋白質芯片和質譜分析技術在卵巢癌早期診斷方面研究倍受重視。1999年,Brown等首先將蛋白質芯片技術用於卵巢癌的研究。Petricoin等應用SELDI-TOF和MALDI-TOF蛋白質芯片系統獲得卵巢癌特異性血清圖譜並進行盲法檢測。50例卵巢癌均獲檢出,其中18例為Ⅰ期;66例婦科良性腫瘤檢出63例,對卵巢癌診斷的敏感性、特異性、陽性預測值分別為100%、95%、94%,而相應的血清CA125陽性預測值僅為35%。但上述結果在許多其他實驗室並未被重複出來,因而受到廣泛質疑。Beverly在Lancet上發表文章說Petricoin等過高估計了該方法的陽性預測值。主要原因是該方法僅能檢測小分子量肽段,且穩定性差,目前這種方法尚未真正進入臨床實用階段,但無疑也是較有希望的研究方向之一。
二、早期卵巢癌的治療策略:
早期卵巢癌的治療策略可以概括為:首選手術,化療是唯一的輔助治療手段,且應選擇簡單方案(儘量不用三藥聯合化療方案)、有限的療程(3-6個療程)。
1、手術治療:應作為早期卵巢癌的首選治療方法意見較為一致。手術的目的是在切除病灶的同時進行全面的手術病理分期,故又被稱為“分期手術”。
對此術式有爭議之處是:部分醫生認為早期卵巢癌沒有必要冒風險做那麼大的手術,不必一律行淋巴清掃術;但研究發現肉眼探察為臨床I期患者淋巴結轉移率可高達24%。一項全美合作研究發現28%原來認為是臨床I期的病人經徹底的分期手術後分期升高。按照國際通行的FIGO分期,淋巴結陽性為IIIc期,而不清掃淋巴又怎麼知道早、晚期呢!不充分的分期常是術後治療不當和預後不良的主要原因。因此,我們提倡“越是早期越要作大”。
此術式尚有2種變異:
(1)開腹再分期手術:基層醫院轉來或急診(缺乏冰凍條件)初次手術後患者,但無精確手術分期,且尚未開始開始化療,應儘可能再次開腹或在腹腔鏡下行分期手術,要點和範圍同上,以利於準確判斷和改善預後,並有利於確定恰當的治療方案;
(2)腹腔鏡下分期手術:即在腹腔鏡下完成與上述開腹分期手術相同範圍的手術。需要十分熟練的腹腔鏡手術技巧和經驗。現已證實對大體屬於早期的卵巢癌、且腫瘤大小可經陰道完整取出的患者施行腹腔鏡手術分期是可行的。但要確切地說早期卵巢癌腹腔鏡手術分期具有優越性,仍有待於大樣本研究考察這些患者的無病生存期和總的生存率。
早期卵巢癌的保守性手術又稱保留生育功能的手術,即保留子宮和對側附件,其餘手術範圍同分期手術。對上皮性卵巢癌應嚴格、慎重地選擇病人。此術式亦適合於需要生育的Ia期性索間質腫瘤和各期惡性生殖細胞腫瘤。生育完成後可根據情況行二次手術切除子宮及對側附件。
卵巢交界性腫瘤手術治療,根據FIGO分期原則,對無生育要求的卵巢交界性腫瘤患者,也應行與早期卵巢癌相同的開腹分期手術。但近年來,對交界性腫瘤的手術更趨於保守。對年輕患者,術中經仔細探察、冰凍病理證實確為單側的交界性腫瘤也可考慮僅行患側附件切除術;雙側腫瘤的行全子宮+雙附件切除術。但對微乳頭型交界性漿液性腫瘤和有卵巢外種植、特別是屬於浸潤性種植的患者,手術應更積極,嚴格執行分期手術的原則。對有生育要求的卵巢交界性腫瘤患者通常僅行患側附件切除術,但需仔細確認對側卵巢和輸卵管正常,術後有條件長期隨訪。
2、化療:早期卵巢癌的輔助治療一般僅選擇化療,或可以說化療是卵巢癌唯一的輔助治療手段。即使象無性細胞瘤這樣對放療極敏感的腫瘤現亦多傾向於首選化療。因一般對放療敏感的腫瘤對化療亦十分敏感,且化療不僅對局部腫瘤有效,還可控制可能存在的遠處轉移。而毒副作用不象放療那樣持久。
早期卵巢癌包括FIGO I 期和 II期,現主張將其分為低危和高危2種類型。
前者包括IA或IB期、分化1或2級者,複發率5-10%;後者包括所有II期、IC期、所有3級、和透明細胞癌,複發率30-40%。現一般認為低危患者不需輔助治療,而高危患者需化療,但與晚期卵巢癌化療不同的是,一般選擇簡單方案,有限的療程。即根據患者病情選擇單藥或2種藥物的聯合化療,如卵巢上皮癌選擇TC或CP方案,3-6療程,一般不超過6個療程。美國GOG的隨機試驗顯示,6療程TC方案化療比3個療程組疾病進展風險降低31%,但總體生存無改善。化療應在術後立即進行。歐洲ICON and ACTION的隨機試驗表明,立即化療組比非立即化療組複發率改善8% (74% vs. 82%)。但對於透明細胞癌等屬於不良組織類型的患者,則應按晚期卵巢癌的原則進行治療,即早期當作晚期來治,爭取一次性徹底控制。生殖細胞腫瘤和性索間質腫瘤首選PEB或PVB方案。
卵巢交界性腫瘤的化療:卵巢交界性腫瘤一般不需要輔助治療,但應嚴密隨訪。只在下述三種情況下可考慮化療:
1、術後有腫瘤殘留的交界性腫瘤;
2、存在卵巢外病變,並證實為浸潤性種植者;
3、交界性腫瘤細胞DNA倍體分析為非整倍體的患者。
三、晚期和複發性卵巢癌的治療策略:
晚期卵巢癌的治療,原則上仍是首選手術,輔以化療、放療、生物治療和中醫中藥治等綜合治療。對晚期卵巢癌來說,已無確切的術式可言。複發性卵巢癌手術治療的價值、指徵和時機尚有爭議。應注意將一般原則與個體化原則相結合。
1、初次腫瘤細胞減滅術:化療開始前,初次行開腹手術時,為明確腫瘤診斷和分期而進行的腫瘤細胞減滅術。原則是盡最大努力切除原發灶及一切轉移瘤。臨床試驗證實腫瘤細胞減滅術能明確腫瘤分期,減縮癌瘤,增加化療敏感性,改善營養狀態及生活質量,提高五年生存率,是卵巢癌的基本治療手段。初次腫瘤細胞減滅術手術範圍取決於是否可做到殘餘癌灶6個月,將患者分為鉑敏感型和鉑不敏感型或耐藥型。對緩解期達1年以上的鉑類敏感患者,仍可考慮用紫杉醇+卡鉑,有報道比用其他方案可提高無進展生存期至少3個月;在鉑類敏感複發性卵巢癌中卡鉑聯合化療優於卡鉑單藥化療。鉑類耐藥卵巢癌的化療現多主張首先儘量延長無鉑治療間期達1年以上,可考慮單藥治療,如脂質體阿黴素、吉西他濱、拓撲替康和口服足葉乙甙等,然後再用含鉑的聯合化療方案。此時,病人有可能重新對鉑類藥物敏感起來,從而提高化療的作用。在選擇二線治療方案時應主要考慮控制症狀和保持生活質量,治療引起的毒性是權衡利弊時重要的參考因素。
2、新輔助化療:指經有經驗的婦科腫瘤醫生判斷初次腫瘤細胞減滅術難以達到滿意的腫瘤細胞減滅程度,在有組織病理學證據的情況下,先行數個療程的化療,待腫瘤部分消退後,再進行滿意的腫瘤細胞減滅術。該方法已有初步的臨床證據表明是一種對有遠處轉移和盆腹腔廣泛轉移卵巢癌可選擇的治療模式。但由於該方法有可能更易誘導腫瘤耐藥的發生和對原發耐藥者失去手術治療的機會,應慎重採用。
3、放射治療:由於新型化學藥物的問世,尤其是多種藥物綜合使用後效果有所提高,加以放療需要一些特殊設備,毒副作用持久,甚至終生存在,近來手術後輔以放療的已不多。此外,卵巢癌常需要反覆手術、反覆化療,放療則增加手術難度和併發症的發生;使局部血管閉塞,降低化療藥物在腫瘤局部的濃度。一旦應用了放療,在某種程度上實際就剝奪了病人再次手術和通過化療獲得再次緩解的機會。因此,放療多隻用於極晚期、局部複發性、或難治性卵巢癌的姑息性或局部性治療。
4、生物治療:正在成為重要的輔助治療方法之一。目前已開展的腫瘤生物治療絕大多數仍處於實驗室和臨床研究階段,如要真正應用於臨床還需要較長時間和付出巨大的努力,甚至還有待於某些技術上的重大突破。腫瘤生物治療將作為手術,化療,放療等傳統治療方法的重要補充,在控制微小殘餘癌灶,延緩復法,提高生存期和生存質量等方面發揮越來越重要的作用。