目前對於歸類為罕見性原發性頭痛綜合徵的疾病知之甚少。本文總結了罕見性原發性頭痛綜合徵的臨床表現、病理生理學、流行病學和治療方法。提高公眾對不同類型的罕見性原發性頭痛綜合徵的認識，可以更好地進行研究以及臨床診治。近期國際頭痛協會也更新了頭痛的分類標準，增加了一些疾病實體，把其他一些疾病歸到別的疾病分類中。本文結論認為應該對所有懷疑患有罕見性原發性頭痛的患者進行神經影像學檢查，以排除繼發性頭痛的病因。吲哚美辛治療可能對某些疾病有效，但需要更大型的隨機對照研究。
簡介：當頭痛疾病在普通人群中患病率低於1％的時候被認為是罕見性頭痛。在歐洲，罕見性頭痛定義為患者人數不超過1萬人。對於大多數罕見性頭痛疾病，真正的患病率仍然是未知的，或者只能依靠來自三級頭痛中心的文獻病例報告或者小規模隊列研究。
國際頭痛疾病分類：
1、原發性咳嗽性頭痛；
2、原發性運動性頭痛；
3、與性活動相關性原發性頭痛；
4、原發性雷擊樣頭痛；
5、冷刺激性頭痛；
6、外部壓力性頭痛；
7、 原發性刺痛性頭痛；
8、硬幣形頭痛；
9、睡眠頭痛；
10、新發每日持續性頭痛；
11、顱表逆向線性放射性頭痛2013年發表了新的ICHD-3 beta版本引進臨床進行測試。
計劃未來將會納入國際疾病分類（ICD-11）中。其中一些疾病分類為原發性頭痛或者是重新進行了分類。例如，錢幣形頭痛，從原來ICHD-2中附錄部分上升到原發性頭痛的分類，因為隨著越來越多的證據表明它應當被當做原發性頭痛。冷刺激性頭痛和外部壓力性頭痛從第13章分出，連續性半側顱痛最終被分類為三叉神經自發性頭痛 （TAC）。
大多數的頭痛也可能為繼發性頭痛，在日常門診和急診時都需要考慮到。大多數情況下必須要進行神經影像學檢查，必須排除繼發性 / 症狀性頭痛症狀後才能得出確切的原發性頭痛的診斷和分類。原發性咳嗽性頭痛原發性咳嗽性頭痛的特點是由於咳嗽、緊張和 / 或 Valsalva動作導致的或與之相關的頭痛發作。頭痛通常突然發作，持續1-2小時。新的分類將可能的持續時間從30分鐘擴展到2小時。主要是40歲以上人群受累多見。多達40％的咳嗽性頭痛的患者是症狀性的。因此，應該對所有患者都進行神經影像學以排除顱內病變或異常，如 Arnold-Chiari 畸形 I 型、顱中窩或顱後窩腫瘤。有一項研究試圖採用修改過的Valsava 測試（對著有連接管的標準無液血壓計進行呼氣）來區分原發性和繼發性咳嗽性頭痛。作者研究了16例不伴有其他神經系統症狀和體徵的咳嗽性頭痛患者。其中11例患者出現了Valsava測試的病理性結果，除一例患者外，其他患者均證實有顱後窩疾病，通過手術治療後緩解。這些結果表明，修改過的Valsava測試可能有助於區分原發性和繼發性咳嗽性頭痛。儘管這樣，對於咳嗽性頭痛患者神經影像學檢查是必須的。吲哚美辛治療可能是一種有效的治療方法，症狀有可能緩解，治療也需要間斷性暫停。原發性運動性頭痛原發性運動性頭痛（PEH）是指在高強度體育運動之後發生或者同時發生的頭痛，通常持續時間可達 48小時。文獻報道的患病率高達30％。偏頭痛患者似乎更容易發生PEH。吲哚美辛可能是有效的預防性治療藥物，此外，需要避免運動過度導致頭痛發作。與性活動相關的原發性頭痛就像字面意思那樣，與性活動相關的原發性頭痛是指性活動過程中發生的頭痛。頭痛程度可能會隨著性興奮性增加而增加。也可能出現在性高潮前或同時發生的強度爆發式頭痛。嚴重程度頭痛的時間可以持續1分鐘到24小時，輕微的頭痛或可持續更長時間。
ICHD-2對兩種亞型也進行了區分，分別為高潮前頭痛和高潮時頭痛。但臨床研究無法對兩個亞型進行區分，因此ICHD-3 beta 版又將其合併到一起。這種類型頭痛的潛在病理生理學機制仍然是未知的。一項研究表明，與性活動相關的原發性頭痛患者更易於出現腦靜脈循環的異常。19例患者中12例存在靜脈狹窄，而對照者中均為正常。在原發性咳嗽性頭痛和原發性勞累性頭痛患者中也觀察到了類似的結果，這提示這些疾病可能存在一個共同的通路導致劇烈活動後的頭痛發生。普萘洛爾和吲哚美辛是有效的預防性治療藥物，可在性活動之前服用曲坦類藥物。原發性雷擊樣頭痛原發性雷擊樣頭痛（PTH）是以非常劇烈的，數秒內達到高峰的頭痛為主要特徵，可類似於腦動脈瘤破裂的表現。因此，必須排除繼發性原因（包括腦血管成像在內的影像學和腦脊液檢查）。頭痛達到高峰時間在1分鐘內，頭痛持續時間必須超過5分中。新的標準擴展了ICHD-2標準，因為舊的標準規定頭痛持續為1小時至10天內。
但現在認為更長或更短時間的頭痛也可能是PTH。ICHD-2還排除了反覆發作性雷擊樣頭痛的患者。新的分類標準將此限制放到了一邊。然而，它是否是PTH的一種，或者是PTH排除診斷的條件仍是有爭議的。因此，ICHD-3 beta版建議不應該作為很可能PTH的診斷。在大部分患者中，雷擊樣頭痛是自限性的，因此不需要額外的治療。冷刺激性頭痛 ICHD-3 beta版對冷刺激性頭痛的兩種亞型進行了區分。
第一個亞型是指由於外部寒冷刺激所致的頭痛（HEACS）。頭痛只是在外部寒冷刺激頭部後或同時發生。在寒冷刺激去除後30分鐘內疼痛可緩解。第二個亞型是指攝入或吸入寒冷刺激導致的頭痛（HICS），以前也叫冰淇淋頭痛。當食入寒冷的食物或吸入冷空氣時，寒冷刺激上顎或咽後壁後或同時發生頭痛發作。在去除寒冷刺激後10分內疼痛緩解。一項觀察性研究調查了414例志願者對實驗性寒冷刺激的反應，使用 ICHD-2 對 HICS 以及冰淇淋頭痛的診斷標準。在寒冷刺激刺激上顎時，37％ 的受試者報告了頭痛，其中只有一半的受試者符合 ICHD-2 的診斷標準。大多數受試者主訴為額部或顳部搏動性頭痛。與沒有頭痛病史的人相比，偏頭痛患者更容易出現冰淇淋頭痛。原發性刺痛性頭痛原發性刺痛性頭痛（PSH）的特點是自發性單一的刺痛或持續幾秒的連續性刺痛發作。發作頻率不規則，每天從一次發作到數次發作。疼痛主要位於三叉神經第一支的分佈區，即眶部，顳葉或頂葉。
PSH 是一種罕見的頭痛綜合徵，其患病率尚不清楚。Ramon 等學者分析了一家三級頭痛中心嚴格單側發作的 100 例頭痛患者，100例患者中只有一例為PSH。該種類型頭痛的潛在病理生理學機制也是未知的。一項研究調查了腦靜脈迴流障礙與 PSH 之間可能的相關性。在診斷為其他類型的頭痛患者中，比如偏頭痛、緊張型頭痛、不伴視乳頭水腫的顱高血壓（ss-IHWOP）、勞累型、咳嗽和性活動相關的頭痛等患者，其硬腦膜靜脈竇狹窄的發病率更高。對8例症狀性PSH患者進行回顧性分析表明，在所有患者中，MRV 檢查顯示靜脈竇狹窄，作者假設PSH與靜脈竇狹窄之間可能存在相關性，並且可能存在未診斷的ss-IHWOP參與PSH的發生。另一項研究證實了上一項研究的結果，7例患者中有5例存在靜脈狹窄，但對照者沒有狹窄表現。然而，這些結果需要在更大樣本量的研究中加以證實。此外，還需進一步證實兩者之間的因果相關性。臨床採用吲哚美辛治療效果較好。硬幣形頭痛硬幣形頭痛是以單個頭皮區域內連續或間斷出現的頭痛為主要特徵。受累的區域有清晰的輪廓，大小和形狀固定，為圓形或橢圓形，直徑為 1-6cm。一個新的綜述報道了250多例此種類型的頭痛。疼痛主要位於頂葉，輕度到中等強度。通常會觀察到疼痛的加重惡化。受累的區域也會額外的感覺症狀，比如說感覺異常或觸摸痛等。綜述中描述了單灶性，雙灶性或者多灶性硬幣形頭痛。因其是一種相對罕見的疾病，目前為止尚沒有對照性的研究。加巴噴丁、三環類抗抑鬱藥和肉毒桿菌毒素治療可能有效。也可見神經妥樂平治療單例患者疼痛改善的報道。對所有表現為硬幣形頭痛的患者均需進行神經影像學檢查，以是排除繼發性原因尤其是垂體病變。一項病例報道描述了一例頭皮鈣化的血腫表現為繼發性硬幣形頭痛。手術干預後其疼痛常可緩解。但相反，術後也可能出現硬幣形頭痛。在一例垂體泌乳素瘤患者進行蝶竇切除術後出現間斷的硬幣形頭痛，採用加巴噴丁治療後好轉。睡眠頭痛睡眠頭痛的特點是嚴格與睡眠相關的頭痛發作。由於其患病率較低，在小型病例研究或病例報道基礎上的診斷標準仍存在爭議，但最近的報道也日益增多。因此新的診斷標準也試圖反映這些新的數據。僅在睡眠時出現的頭痛，發作持續3個月，每個月發作超過10天，每次發作時間至少持續15分鐘至4小時的患者可診斷為睡眠頭痛。頭痛不能伴有自主神經症狀或者坐立不安的情況。此外，在新的診斷標準中對患者的年齡不再有要求。然而，大部分患者發病年齡超過50歲。頭痛的頻率從原來的每月至少15次減少至10次。更重要的是，根據新的分類標準，睡眠頭痛允許存在伴隨偏頭痛的部分特徵，例如噁心、畏光和恐聲等。最近一項回顧了所有睡眠頭痛病例報道的文獻綜述表明，可能存在一些臨床特徵不符合新的診斷標準。有些患者報告頭痛發作的時間可以更長，達10h。幾乎所有患者在頭痛發作時同時伴有某種運動症狀。推薦的診斷性檢查包括頭顱MRI以及24小時血壓監測以排除症狀性睡眠頭痛。在療效和副作用方面，咖啡因可能是最好的治療和預防方法。
每日新發持續性頭痛每日新發持續性頭痛（NDPH）的診斷標準在ICHD-3 beta版中大大的擴寬了。如果患者能記得頭痛發生持續超過24小時，則可以診斷為NDPH。頭痛至少持續發生3個月以上。ICHD-2標準定義的更加受限，類似偏頭痛的特徵，例如噁心和嘔吐，日常活動加重等表現是不允許出現的。通常，NDPH 發生在之前沒有任何頭痛病史的患者中，但也可見於偏頭痛或緊張型頭痛患者中。 NDPH 潛在的病理生理學機制仍不明確。標準建議稱 NDPH 事實上可能並不是一個單獨的或者一致性的頭痛，可以分為幾個亞型。Rozen等學者報道了一例 NDPH 患者在13個月前發生或雷擊樣頭痛。頭痛與持續性計算力缺失相關，神經影像學排除了繼發性頭痛的原因。有趣的是，採用尼莫地平治療後，頭痛和神經系統症狀消失。作者指出，這可能是 NDPH 亞型的一種，是由於腦脊液內腫瘤壞死因子-α（TNF-a）水平快速增加導致的腦動脈痙攣。目前為止尚沒有有關 NDPH 的對照研究。應該避免使用過量的導致頭痛的藥物。顱表逆向線性放射性頭痛2008年文獻中首次描述了顱表逆向線性放射性頭痛，其特點是短暫的陣發性刺痛發作，為中度到重度疼痛，通常從後部頭皮起始，迅速輻射至前額部，眼睛和鼻子，遵循線性或 Z 形發展軌跡。部分患者症狀是從前額起始的。起始和結束的區域是屬於不同神經支配區。疼痛大多數是單側的，也可能出現側別的轉換。發作的頻率各異，從每年幾次到每天數次。發作的持續時間通常為1-15秒。發作有可能是由於觸摸某個受累部位而觸發，而在發作間期受累區域正常。其他觸發因素包括頸部或眼球運動，咳嗽、緊張、Valsalva 動作以及情緒方面的壓力。迄今文獻中共描述了 66 例這樣的患者。女性似乎更多見（2：1），發病年齡在23-84歲之間。嘗試使用加巴噴丁（900 -1200 mg/d），普瑞巴林（50 - 150 mg/d），拉莫三嗪（100 mg/d），左乙拉西坦（500 mg/d）和吲哚美辛（75 mg/d）等治療似乎有效。有創性治療方法包括枕大神經（GON）封閉（2 cm3 5％丁哌卡因單用，或與曲安奈德同時使用）及 GON 和眶上神經（SON）封閉。小結罕見性原發性頭痛是一組異質性很強的頭痛疾病綜合徵。所有類型頭痛的潛在病理生理學都不太清楚。推薦的治療都是基於病例報道或者小規模的系列報道，由於患者病較低，缺乏對照性研究。所有的頭痛患者均應進行恰當的神經影像學檢查以排除繼發性病因，某些情況下需要進行腰穿檢查。學習要點所有臨床表現為罕見性原發性頭痛的患者都需要進行神經影像學檢查以排除症狀性頭痛的病因。目前所有罕見性原發性頭痛都缺乏對照性研究，治療推薦主要基因單個的病例報告以及小規模的系列報道。應使用新的 ICHD-3 beta 版診斷標準對罕見性原發性頭痛進行診斷，以進一步驗證或修改新的標準。
