肝硬化結節：肝硬化結節最有可能被診斷為肝細胞癌。由於大多數原發性肝癌發展為肝硬化，而嚴重肝硬化者會出現大量增生性結節，因此此類結節與早期肝癌較難鑑別，建議在超聲或CT引導下進行穿刺活檢，以準確診斷。
肝臟血管瘤。肝臟血管瘤和肝細胞癌很容易被混淆。事實上，肝血管瘤生長緩慢，一般無慢性肝病史，無乏力、食慾差、腹脹等臨床表現，體徵為肝掌、蜘蛛痣、黃疸、雙下肢水腫等。
不均勻的脂肪肝：一些脂肪肝患者有不均勻的脂肪堆積，有時難以與肝癌區分。在臨床上，脂肪肝不會有肝癌患者的全身表現，如腹脹、腹瀉、肝臟右側不適和消瘦等。
肉瘤病。一些女性患者由於口服避孕藥、寄生蟲感染或自身免疫功能紊亂，可能在肝臟出現孤立的光滑完整的結節，在影像學上很難與肝癌區分。建議採用超聲或CT引導下的組織學檢查。
肝膿腫：患者有乏力、低熱、消瘦、肝區不適等臨床表現。在發病早期與肝癌難以鑑別，需結合血常規、AFP、肝功能等生化指標綜合判斷。
如果要明確診斷，還應該注意以下危險因素：是否有慢性乙肝或丙肝病史；是否有食用或接觸黃麴黴素的歷史；是否有長期酗酒史；是否有肝癌家族史。此外，肝癌患者可能有輕度黃鞏膜、肝掌、蜘蛛痣；中晚期可能有淋巴結腫大、雙下肢輕度水腫，而良性病變患者沒有這些表現。
