陣發性心房顫動通常需要長期服用抗心律失常藥物，得到有效治療的患者可能會減少發作，但心房顫動本身不會消失，而且會復發。許多病人服用了多種抗纖顫藥物，效果不佳。重要的是要注意長期用藥導致的不良反應，如肝臟毒性、甲狀腺功能亢進或減退、肺纖維化、胃腸道反應以及眼睛和皮膚損傷。
有些病人會出現由抗心律失常藥物引起的其他嚴重心律失常。有些病人因藥物不耐受而出現心動過緩，被迫停藥。在一些合併有緩慢心律失常（稱為病竇綜合徵、慢速綜合徵）的患者中，心房顫動很難用藥物控制，因為藥物會進一步加重心動過緩，變得很危險。
頑固性和慢性心房顫動常常需要用藥物來控制心室率，並需要長期抗凝，如華法林，但需要經常監測凝血指標（INR）進行調整（華法林抗凝易受食物和藥物影響），小劑量抗凝不足也有血栓栓塞的風險，而過度抗凝會增加內臟和腦出血的風險。
藥物治療是已經存在了一個世紀的傳統療法，考慮到藥物的有效性和安全性，目前還沒有找到既非常有效又非常安全的藥物。因為多年來一直沒有找到更好的心房顫動治療方法，但心房顫動患者不能不接受治療，所以藥物治療在某種意義上往往是一種無望的治療選擇。
