非酒精性脂肪性肝病的若干臨床關注問題
曾民德 茅益民
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是遺傳-環境-代謝應激相關性肝病，包括單純性脂肪肝（NAFL）及由其演變的脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化。NAFLD可以是一個獨立的疾病，但更多見的還是全身性疾患在肝臟的病理過程，2004年世界胰島素抵抗（IR）研討會把NAFLD列入構成代謝綜合徵（MS）的主要條件，MS的其他組分包括內臟型肥胖，糖尿病，高脂血症和高血壓等。目前，NAFLD的患病率在西方發達國家約20%~30%， 在亞太和北美國家約12%~24%。NAFLD因其具有高患病率、低齡化發病趨勢、慢性進展性經過、與其他慢性肝病的關聯、對心血管事件發生的影響等特點，越來越顯示其臨床重要性。上海仁濟醫院消化內科茅益民
一、 對NAFLD病因的認識
2002年美國胃腸病學會（AGA）建議按病因與組織學改變的關係規範脂肪性肝病（FLD）的命名，其病因包括酒精、IR、藥物、毒物、脂質紊亂、減重、特發性等。其後普遍把與IR和遺傳易感性有關的NAFLD病因稱為原發性，而由許多環境因素和先天性代謝性疾病引起者稱為繼發性。有些作者相應的提出了新的脂肪性肝炎的病因分類，包括NASH、酒精相關性脂肪性肝炎（AASH）、病毒相關性脂肪性肝炎（VASH）、藥物相關性脂肪性肝炎（DASH）、代謝相關性脂肪性肝炎（MASH）等。
近年來的研究表明，約10%~20%的NAFLD並無IR，約50%的NAFLD未完全符合MS的診斷標準，20%以上的NAFLD原因不明。Angulo等在144例經病理證實的NASH患者中，發現有29%既無肥胖也無糖尿病，且血脂正常。不少作者強調，應從遺傳易感性和環境因素中積極探索相關危險因素，它們可出現在非肥胖非糖尿病患者，並先於IR出現，其中包括脂肪組織分佈的代謝失調、餐後高脂血症、先天性/獲得性線粒體功能不全、與小腸細菌過度繁殖和TNFα相關的萌芽狀態、鐵過負荷、低氧血癥、不伴IR的感染和內分泌疾病等。鑑於兒童和青少年NAFLD患病率不斷升高，也應注意潛在的先天性代謝紊亂，諸如脂質和脂肪酸紊亂、碳水化合物紊亂、氨基酸紊亂、膽汁酸合成缺乏病、過氧化物酶體紊亂、蛋白質摺疊紊亂（α1AT缺乏）、RNA加工紊亂、wilson病等均可出現FLD。
二、 發病機制及自然病程
Day等於1998年提出的二次打擊理論目前仍然是解釋NAFLD發病機制的基調。首次打擊由IR和脂肪酸（FA）代謝紊亂引起脂肪肝，Dounelly等研究提示，NAFLD肝內FA蓄積形成三酰甘油（TG）60%來自脂肪組織的非酰化FA，25%來自肝內脂肪生成，15%來自飲食；二次打擊在IR基礎上，由氧化應激、線粒體功能不全、細胞因子及營養改變等誘致NASH及肝硬化的發生，此階段肝內TG/FA比值下降伴總多不飽和FA和遊離膽固醇增加。磷脂酰膽鹼下降，FA通過適應性非氧化途徑產生的糖脂毒性促進MS的發生。
McCullough等報道，17%的NAFL在5~10年發生NASH，後者10~15年內肝硬化發生率為15%~25%。Angulo等對257例NAFLD隨訪3.5~11年，其中54例再次肝活檢，發現13%的患者病變緩解，59%病變穩定，28%呈進展性肝損害及肝硬化。近年來長時間隨訪連續肝活檢觀察NAFLD進程的報道增多，其結果相差不大，在3~20年內約20%的患者病變改善，50%病變穩定，30%病變呈進展性。NAFLD伴發MS與病程及病變程度有關，約50%~80%的NAFLD存在符合WHO對MS的診斷標準，NASH患者較多見，Hsiao等對16486例NAFLD觀察其脂肪肝的嚴重度（B超）和MS危險因素的相關性，結果發現重度脂肪肝者MS的發生率明顯高於輕度脂肪肝者。EUsteat等對129例NAFLD患者定期隨訪13.7年，其中NASH71例，肝硬化4例，結果19例死亡中，肝病相關死亡發生率為2.8%，而心血管疾病死亡的發生率則高達15.5%
三、 NAFLD與其他慢性肝病的關聯
1． NAFLD與酒精性肝病（ALD） 兩病的病理改變類似，有時很難區別。確認飲酒史和飲酒量對判別兩病起關鍵作用。意大利的前瞻研究和薈萃分析表明，飲酒量30g/d為ALD發生的危險閾值。診斷ALD的飲酒量在中國為男＞40g/d 、女＞20g/d；亞太地區為男＞60g/d 、女＞40g/d；美國農食品指南（ADG）為男＞62.5g/d 、女＞60g/d 。排除NAFLD的飲酒量在中國和亞太地區為男＜140g/w 、女＜70g/w；西方國家為男＜210g/w 、女＜140g/w 。ALD的飲酒史一般超過5年，但有報道80~160 g/d 2周左右就可出現酒精性脂肪肝。過度飲酒、肥胖、過度飲酒伴肥胖可使FLD患病風險分別增加3.6、11.6和17倍。飲酒量≥50 g/d可增加肥胖，而125~250 g/w則可增加糖尿病患病率。最近Bedogni等報道，對一組排除HBV和HCV的可疑肝病患者隨訪平均8.5年，酒精攝入每增加20 g/d，脂肪肝發病率增加17%，病死率增加10%。
2． NAFLD與慢性丙型肝炎（CHC） 約40%~86%的CHC患者有肝細胞脂變，大致有兩種類型，一種為病毒性脂肪肝，由HCV基因3型病毒蛋白尤為核心蛋白直接作用引起（CHC-3）；另一種為代謝性脂肪肝，主要見於感染HCV基因Ⅰ型和Ⅳ型病毒者（CHC-1、CHC-4），由IR及MS相關因素引起。Bedossa等報道了對278例CHC合併NAFLD的前瞻研究結果，單有CHC者為57%，CHC+脂肪肝者為34%，CHC+NASH者為9%。CHC發生伴脂肪肝/NASH的預期因子在CHC-1和CHC-4為HOMA-IR和TG水平增高，HDL-C水平下降；在CHC-3則為AST水平增高。併發NAFLD可能在下列4方面影響CHC病變：①MS組分及其發生率增高；②40%的CHC+NAFLD患者纖維化加劇，年齡和ALT水平是其獨立預測因子；③對病毒治療持續應答反應（SVR）低下，CHC-1的SVR明顯低於CHC-3（39% VS 72%）；④增加肝細胞癌（HCC）發生的危險性，肝脂變與HCV相關HCC術後復發有關，肝脂變組術後1、3、5年複發率為19%、76%、92%；而非肝脂變組則分別為12%、52%和60% 。
3． NAFLD與慢性乙型肝炎（CHB） Lin等對我國臺灣地區5406例成人觀察HBV攜帶者（HBVC）與超聲診斷脂肪肝（SLF）對肝損傷的影響，HBVC患病率為25.1%、SLF為33.4%、HBVC+SLF對肝損傷的協同指數為1.4，男性和超重是獨立影響因素。我國若干城市報道CHB+NAFLD患病率約15%~20%，與年齡相關，超聲與病理診斷符合率約65%，約半數患者有血脂紊亂改變。最近Bondini等報道對153例CHB合併NAFLD患者進行前瞻臨床病理研究結果，單獨CHB者佔68%，CHB+NAFL為19%，CHB+NASH為13%；CHB與CHB+NAFLD的年齡為42歲 VS 55歲；CHB+NAFLD者其腰圍、高血壓和血脂紊亂的發生率均明顯高於單獨CHB者；約40%患者呈進展性纖維化，除與HBV-DNA水平相關外，腹型肥胖也是獨立影響因素。
4． NAFLD與藥物性肝損害（DILI） 兩病有共同病理生理機制，均有在線粒體功能不全，氧化應激及CyP2E1表達增高。肥胖和糖尿病均可為DILI的獨立危險因素，而DILI是繼發性NAFLD的常見成因。藥物性脂肪肝較糖尿病引起的NAFLD更接近於ALD，且常發現磷脂沉積。肝脂變常是DILI的早期病理表現，混雜於DILI的肝細胞損傷型、膽汁淤積型及混合型之中，但它成為DILI獨立病變類型的發生率較少見，一般＜2%。小泡型肝脂變類常見急性病變，大泡型則以慢性病變多見。最近Farantino等報道了NAFLD患者發生急性DILI的前瞻研究，174例CHC VS 74例NAFLD，急性DILI的發生率2.4%，較CH高4倍，中央腹型肥胖和NAFLD均是獨立危險因素，引起急性DILI的藥物包括降壓藥、抗血小板凝聚藥、抗生素、非甾體抗炎藥、質子泵抑制劑。鑑於減肥藥、胰島素增敏劑、降脂藥、降壓藥、抗痛風藥等NAFLD的常用治療藥物可誘致DILI，臨床需引起警惕。
四、 NAFLD與心血管疾病（CVD）的危險性
1． NAFLD的頸動脈粥樣硬化的重要性 近來報道，NAFLD與CHC、CHB及健康對照者相比，在經校正年齡、性別、BMI、IR和MS其他成分後，內皮功能試驗的肱動脈介導的血管舒張（FMV）明顯下降；而作為早期動脈粥樣硬化可靠指標，反映血管壁脂肪浸潤，纖維脂肪或纖維鈣化病變的頸動脈內中膜（IMT）明顯增厚，作者強調NAFLD與早期動脈粥樣硬化的強相關超過其與MS其他表型的相互關係。Perseghin等對21例新診斷的年青非糖尿病患NAFLD者與21例匹配的健康者，通過MRI和MRS檢測肝內脂肪含量、心外膜脂肪含量及作為心肌能量代謝標誌的磷酸肌酸（Pcr）/ATP比值，結果發現NAFLD患者肝脂肪含量增加伴心外膜脂肪含量增加，Pcr/ATP比值明顯降低，心臟可在無其他形態和功能改變的情況下，早期即出現左心室能量代謝異常。NAFLD患者10年預測心血管事件的可能性增高，且CVD的危險性先於肝功能衰竭。通過定群隨訪NAFLD並與對照組進行比較，發現NAFLD患者生存率低於對照組主要是由於其CVD死亡率更高。
2． NAFLD作為CVD的獨立危險因素 NAFLD獨立於其他傳統的危險因素影響CVD的發生，其可能病理生理機制包括：①IR：肝性IR加重系統性和心臟IR；②脂譜及其分佈異常：肝臟和心臟是內臟脂肪動員的首過器官，肝臟脂肪含量可作為脂肪異位至心臟來源，且有共同的脂肪毒機制；③氧化應激：自由基及oxLDL的產生招致內皮損傷，影響血管壁斑塊穩定性並促使易損斑塊破裂；④低度炎症狀態：NAFLD的肝臟和脂肪組織可釋放炎症因子及其他介質，影響血管壁和心肌代謝；⑤其他：如餐後高脂血症、脂聯素水平低下等。
五、 NASH相關的血清學標誌
1． 肝細胞凋亡和損傷標誌 ①ck-18：為半酰天冬酶（caspase）產生的細胞角蛋白片段，以cutoff值380U/L診斷NASH的特異性為94%，敏感性為91%；②ALT、AST、GGT：ALT升高診斷NASH的敏感性僅40%。在CHC-3和CHB患者已觀察到AST升高教有價值。在NASH患者更重視AST/ALT比值（AAR），ALT和AST升高雖都可能是損傷肝細胞釋放，但AST升高也與竇狀隙細胞廓清障礙有關，NASH的AAR可＞0.8，但＜2，這與ALD不同。GGT為膜結合酶，其水平持續增高可反映IR，與高TG血癥及糖尿病的存在有關。
2． 氧化應激標誌 ①oxLDL、硫氧巴比妥酸反應物（TBARS）、環氧還原蛋白（TRX）水平增高可見於部分NASH患者，但未廣泛驗證；②丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、還原型谷胱甘肽（GSH）、氧化型谷胱甘肽（GSSG）、谷胱甘肽過氧化物酶GSH-PX、谷胱甘肽轉移酶（GST）等水平改變，未能觀察到一致的研究結果，缺乏臨床評估價值。
3． 炎症標誌 ①TNFα/IL-6水平增高，脂聯素水平下降；②超敏丙反應蛋白（hsCRP）水平增高；③ cc-超化因子配體-2（ccl-2）/單核細胞超化蛋白-1（MCP-1）比值增高，這3項檢查有助於區別NASH與NAFL。
4． 與IR/MS相關標誌 ①IL-6、CRP、GGT水平增高；②視黃醇結合蛋白-4（RBP-4）、抵抗素（Resistin）水平增高；③酰基化刺激蛋白（ASP）增高與IR及TG改變相關；④同型半胱氨酸血癥與IR及CVD危險因素相關；⑤硫化脫氫表雄酮（DHEA）水平低下與胰島素敏感性、氧應激及纖維化生成相關。
5． 肝纖維化標誌組合 ①BAAT：BMI、年齡≥50歲、ALT≥2ULN、TG≥1.7mmol；②Fibrotest:α2巨球蛋白、肝珠蛋白、GGT、APOA1、膽紅素；③歐洲肝纖維化組合模式：透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原肽、基質金屬蛋白酶抑制物-1；④HA評分系統：年齡、BMI、AAR、糖尿病、HA；⑤三聯評估模式：脂聯素、IR、IV型膠原-TS；⑥NAFLD纖維化評分系統：年齡、BMI、血小板計數、白蛋白、AAR、高血糖。
六、影像學評估
1．脂肪肝程度 超聲、CT和常規MRI僅在肝細胞脂變＞33%時敏感，H1-MRI可檢測出肝脂肪含量＞5%ww的病變。Lindon等新近提出超聲診斷脂肪肝的評估系統，認為從肝回聲質地、回聲穿透性和橫隔可見性、肝血管結構的清晰性予以量化評估，有助於判別脂肪肝的輕、中和重度。
2． 瞬時彈性超聲（Fibroscan）檢查肝硬度 KeHeber等報道，F0-F1的肝硬度KPa平均值為6.9，F2-F4則為18.8，以KPa值為10作為＞F2的cutoff值，其敏感性為88%，特異性為72%。Fukuzawa等也報道，F1和F2的KPa平均值6.8~8.4，F3和F4為35.4~59.1，F1-2與F3-4有明顯差異。
3． 內臟脂肪（VF）聚積 通常以VF面積100cm2作為判定中央性肥胖標準，但中國人即使BMI為18~25kg/O時也易發生VF聚積，VF面積達80 cm2時MS患病率與中央性肥胖相似。
4． IMT增厚 IMT≥1.1L為早期動脈硬化徵象，且IMT的增厚與肝纖維化程度密切相關。
七、組織學評分系統
1． Kleiner等的NAFLD組織學評分系統 由14項組織學指標構成，其中肝細胞脂變（0~3分）、氣球樣變（0~2分）、小葉內炎症（0~2分）、纖維化（0~4分）有半定量計分，另9項以“有”或“無”表示。為評估短期可逆性肝損傷特別是臨床治療後改變，把不含纖維化指標的其他3項量化指標（0~8分）作為活動性評分系統，稱為NAS，NAS 0~2分可排除NASH，NAS 3~4分為可疑NASH，NAS＞5分診斷NASH。
2． Mendler等的NAFLD組織學評分系統 由肝細胞脂變（1~4分）、氣球樣變（0~3分）、小葉內炎症和壞死（0~3分）、Mallory小體（0~3分）、竇周纖維化（0~3分）及匯管區纖維化（0~6分）6項指標組成。其活動性評分（AS）包括氣球樣變、小葉內炎症和壞死、Mallory小體和竇周纖維化4項共計0~12分。此外，依AS的積分和匯管區纖維化程度的計分評估NAFLD的嚴重度（1~3度）。
八、NAFLD的綜合處理
1． 基本原則 ①治前評估以確立NAFLD的診斷，瞭解病變程度及伴有的MS；②治療原發基礎疾病；③堅持生活方式的干預作為基礎治療；④避免其他肝損害因素，尤為酒精和藥物性損害；⑤經基礎治療3~6月仍無效，伴肝功能異常/MS者、肝活檢NAS＞5分者、可藥物輔助治療；而終末期肝病者則需考慮肝移植術；⑥治療監測，評估干預措施的療效和安全性，並指導後續的治療，動態觀察不僅肝臟病變，還需對MS及其其他代謝危險因素、腫瘤的發生和CVD事件進行監測。
2． 生活方式的干預 包括行為糾正、飲食調整和運動。有報道前瞻研究兒童NAFLD單純飲食控制和鍛鍊1年後，IR和NAFL均明顯改善。歐洲觀察以合理能量攝入和飲食結構、控制飲酒、戒菸、堅持鍛鍊為主要特點的地中海式生活方式，可使長期遵循的70~90歲老年人的全因及個因死亡率下降50%以上，這與改善內皮功能及炎症指標，降低MS發病率及CVD事件的發生有關。美國NIH等機構建議，飲食中蛋白質佔20%、碳水化合物≥50%、脂類≤30%、需氧活動60分/d、每週至少5天是合理的。基礎治療不能偏廢，有報道單飲食控制而不鍛鍊，脂肪肝雖減輕而纖維化可加重。
3． 藥物治療 目前用於治療NAFLD的相關藥物包括胰島素增敏劑、減肥藥、調脂藥、降壓藥、抗氧化劑、細胞保護劑、抗炎細胞因子及腸道微生態調整劑等類別。美國和日本等正在進行前瞻多中心試驗觀察胰島素增敏劑與維生素E對NAFLD的療效。鑑於已觀察到胰島素增敏劑、減肥藥、調脂藥和降壓藥等都有潛在誘發線粒體功能損害的不良反應，積極開發線粒體保護劑具有重要意義。目前眾多的保肝藥能否具有改善線粒體結構和功能的作用也需進一步予以探明。他汀類的應用已引起重現，因其具有調脂、抗炎、抗氧化、免疫調節及改善內皮功能等功效，已有的資料表明他汀類使用可使心血管事件、腦卒中及總死亡率分別降低22%、16%及22%，這對總體改善NAFLD的預後起積極的影響。初步臨床研究表明，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）可改善NASH肝組織學的壞死炎症，肝纖維化和鐵沉積；改善血清氧化應激標誌。肝纖維化標誌、TNFα及ALT水平，ARB也有可能是今後拓展應用和研究的一個方向。
九、 結語
自從1980年Ludwig等首次命名NASH並提出其與肥胖和MS有關聯以來，與NAFLD相關的疾病譜在不斷擴大，對其預後已從良性、可能良性、很可能非良性在不斷改觀，Poynard等指出，是該認真對待NAFLD的時候了！面對NAFLD對全人類健康的挑戰，應多學科共同努力，加強協作研究，進一步發展切實有效的干預措施。臨床診療中需建立良好的醫患關係，提高長期隨訪的依從性，才能在防治過程中延長患者生命並提高其生活質量。
