原發性肝癌的門靜脈化療進展如何

　　以手術為主的綜合治療已成為原發性肝癌（肝癌）治療的主要策略，其中肝動脈、門靜脈雙重化療栓塞的肝血管介入治療是腫瘤非手術療法以及術後預防腫瘤復發、轉移的主要手段之一，並取得了較好的療效。而且，效果優於單純肝動脈化療栓塞（TACE）。
　　1、門靜脈化療的必要性
　　1.1 肝癌的血供
　　肝癌的血供90％~95％來自肝動脈，腫瘤中心以肝動脈供血為主，而腫瘤周邊部分以及纖維包膜上、包膜外浸潤的癌組織、子灶、門靜脈癌栓等以門靜脈供血為主，這些部位正是腫瘤生長最活躍的部分。研究表明38.5％小肝癌為雙重供血，>3cm的肝癌有75.3％為雙重供血。而且肝癌的血管並不與肝動脈直接溝通，而是與瘤體的末梢門靜脈和肝竇相通，從肝動脈灌注的藥物是經這些吻合支先到門靜脈再進入腫瘤組織的。劉鵬程等將碘油混懸液經門靜脈注入肝癌大鼠，顯微鏡下觀察到在癌巢內、癌巢內小血管、肝竇及中央靜脈均有碘油滴。這表明門靜脈參與肝癌的血供，經門靜脈注入碘化油混懸液可致肝癌細胞壞死。
　　1.2 TACE後肝癌的血供
　　肝動脈與門靜脈之間存在廣泛的吻合支，由於門靜脈壓力遠低於肝動脈，血供不能深入到腫瘤中心。而行TACE後，肝動脈被栓塞，門靜脈血可通過吻合支成為腫瘤的主要血供。這正是TACE後腫瘤難以完全壞死的原因。
　　1.3 肝癌復發、轉移機理
　　即使行肝癌根治性切除，餘肝內仍有可能殘留目視及影像學檢查不能發現的小癌灶。癌灶易早期侵犯門靜脈分支並經門靜脈轉移。手術中對腫瘤的擠壓也會導致腫瘤細胞進入門靜脈或癌栓脫落而發生轉移。另外，門靜脈癌栓是影響肝癌預後的主要因素之一，也是有肝動脈和門靜脈雙重血供。所以門靜脈化療對預防肝癌復發及門靜脈轉移有重要臨床價值。
　　2、門靜脈化療（PVC）的適應證
　　肝癌的血供特點決定了只有行肝動脈、門靜脈聯合化療才能取得更好的療效。故臨床上門靜脈化療較少單獨進行。
　　黎洪浩等認為肝癌切除術後有下列情況的應行TACE和PVC以預防復發：(1)癌灶>5cm，無包膜，多個癌灶及AFP>400ug/L；(2)AFP陽性的患者在術後2周AFP下降不明顯或下降後又回升；(3)AFP陰性者術後出現AFP升高。
　　作者認為只要肝功能Child A、B級，又無其他重要臟器功能不全，影像檢查發現有門靜脈癌栓的不能手術者，門靜脈化療可能有更直接的效果。而術後行預防性化療的指徵應為：(1)腫瘤>5cm，無包膜或包膜不完整；(2)多發腫瘤；(3)有門靜脈癌栓；(4)鏡檢癌周組織內有癌栓形成；(5)術後AFP不能降至正常或下降後又開始上升。
　　王軒等主張對具有TACE指徵的中晚期肝癌患者均可考慮應用選擇性門靜脈化療栓塞，但對合並有大量腹水、黃疸及出血傾向者不宜應用。
　　3、治療方法
　　3.1 術中置入門靜脈化療泵
　　可選擇胃網膜右靜脈或結腸中靜脈穿刺置管，並根據需要將化療管頭置於適當位置固定，化療泵體則埋於皮下組織。如通過上述途徑置管失敗，還可用膽道探子將肝圓韌帶內的臍靜脈探通置管。也可通過肝創面的門靜脈斷端置管。術後穿刺皮下的泵體或直接經引出體外的化療管給藥，給藥後再注入適量肝素液以防止導管內凝血堵塞。
　　3.2 B超引導下經皮門靜脈穿刺注射或置管
　　在B超引導下穿刺肝內門靜脈分支，抽出回血後注藥或按頸靜脈置管的方法留置化療管，用以反覆持續給藥。
　　3.3 腹腔置管化療
　　腹腔內的藥物經大網膜吸收回流入門靜脈可使門靜脈內有較高的血藥濃度，起到門靜脈化療的作用。術中於下腹部置入深靜脈導管，經皮膚引至體外固定，並用肝素帽封管。也可將門靜脈化療泵的管頭置於腹腔，泵體埋於皮下，通過穿刺泵體給藥。對於有腹水的病例可行腹腔穿刺置管。化療藥物用500~1000ml（有腹水時酌情減量）生理鹽水稀釋後經化療管快速滴入腹腔，配合改變體位使化療藥物能分佈到整個腹腔。在灌注刺激性較大的藥物時，如絲裂黴素，可先灌入利多卡因，以減輕腹痛症狀。
　　3.4 TACE時經脾動脈化療
　　行TACE的同時將導管置於脾動脈開口處，注入藥物經脾靜脈迴流入門靜脈起到化療作用。脾動脈用藥量為肝動脈的1/2，配合TACE同時治療可明顯提高門靜脈癌栓的治療效果和3年以內的生存率。
　　3.5 腹腔鏡下門靜脈置泵
　　腹腔鏡置泵創傷較開腹手術小。李振亞等實施了18例肝癌的腹腔鏡下肝動脈、門靜脈置泵化療栓塞，方法為將胃網膜右動脈和離斷的肝圓韌帶近肝端自穿刺孔拉出腹壁外置泵，均取得了較滿意的療效，未發生由於腹腔鏡操作原因引起的併發症。
　　4、用藥方案
　　常用化療藥物及用量為阿黴素類（表阿黴素、表柔吡星、吡柔比星）20~40mg，鉑類（卡鉑、鉑爾定）100~200mg，5-Fu、FUDR500~1500mg，絲裂黴素10~20mg，羥基喜樹鹼10~20mg，健擇600~1000mg。多以5-Fu為基礎採用二聯或三聯用藥，用藥量根據肝功能情況及腫瘤大小酌情增減。常用的栓塞劑有超液化碘油、明膠海綿等。門靜脈用藥與肝動脈相同，劑量減半，或僅行灌注化療，間隔時間取決於TACE後肝功能恢復情況。化療時還可輸注免疫活性細胞以達到殺死腫瘤細胞的目的。劉光中等報道經肝動脈、門靜脈輸注自體LAK細胞/IL-2及化療藥物治療中晚期肝癌總有效率達85.7％。由於糖皮質激素具有改變微循環功能及對抗血管通透因子、保護亞細胞結構、增強溶酶體膜穩定性等重要功能，所以常被用於門靜脈灌注以減輕化療造成的肝臟損害，但其又有免疫抑制作用，可能不利於對腫瘤的控制，應慎用。
　　5、療效
　　5.1 中晚期肝癌
　　對於不能手術切除的中晚期肝癌，只要肝功能良好，常採用TACE+PVC的治療方法，並取得了較好的療效。李凌等報道4例肝癌患者經TACE治療後每天定時向門靜脈內注入20~30mg卡鉑，並連續5天持續不斷將總量為4~5g的5-Fu滴入門靜脈內進行持續化療，所有病人的腫塊均明顯縮小,其中1例門靜脈主幹癌栓消失。研究發現經導管肝動脈和B超引導下經細針門靜脈雙重化療栓塞治療原發性肝癌療效優於單純TACE，209例患者中TACE+PVE組和TACE組總有效率分別為57.2％和37.5％，門靜脈癌栓消失+縮小率分別為68.8％和22.2％，前者1、2、3年生存率分別為95.6％，59.6％和39.1％，而後者分別為65.1％，36.3％和20.5％，均有顯著性差異(p<0.05)。譚旭豔等[15]報道局部治療（微波、無水酒精注射）聯合門靜脈化療20例中晚期肝癌，1年生存率100％，2年生存率90％。6例門靜脈癌栓中有3例縮小，2例消失。TACE+PVE還能使大肝癌縮小，從而使部分病例獲得二期手術的機會。
　　5.2 預防術後復發
　　黎洪浩等[6]報道原發性肝癌根治性切除術後聯合TACE和PVC可明顯降低術後複發率，提高術後生存率，其結果優於術後單純TACE。TACE+ PVC術後2年複發率8.7％，顯著低於單純TACE組的20％。前者的2年生存率為91.3％，明顯高於後者的80％，而術後未行化療組僅為75％。樊嘉等比較不同化療模式及不同給藥途徑對肝癌合併門靜脈癌栓術後化療的作用及療效，門靜脈灌注（PVI）組和PVI+肝動脈灌注（HAI）組平均生存時間分別為14個月和17個月，均明顯高於術後未化療組的7個月，而推注化療組和持續灌注化療組的平均生存時間分別為13個月和19個月，有顯著差異，提示PVI或PVI+HAI可明顯延長肝癌術後生存時間，而持續灌注化療療效明顯優於推注化療。陳偉等將肝癌病人分成3組，A組應用B超引導下肝段染色指導肝切除術結合術中肝段門靜脈阻斷灌注化療，B組行一般肝切除，C組一般肝切除後行TACE。結果A組術後平均無瘤生存期為21個月，B組為11個月，C組為19個月，2年內肝內複發率分別為19％，62％和24％。此法術中由於阻斷了肝癌所在肝段的門靜脈，可有效降低因手術中對肝癌組織擠壓所造成的肝癌經門靜脈播散的可能，同時通過對腫瘤所在肝段的染色可將該肝段完整切除，從而將該肝段內可能存在的亞臨床癌灶一起切除。術中行門靜脈化療的同時注入栓塞劑，然後行肝癌切除，對防止肝癌術後肝內轉移也有積極的意義。
　　6、主要併發症
　　6.1 上消化道出血
　　肝癌病人大多伴有肝硬化、脾功能亢進、門脈高壓及凝血因子合成障礙，易發生出血，化療藥物可通過血管直接滲透到胃腸道粘膜，損傷粘膜組織而誘發出血。化療期間可預防性使用制酸劑及胃粘膜保護劑，一旦發生出血應停止化療，應用凝血酶原複合物、纖維蛋白原等止血藥物，必要時用三腔管壓迫止血。
　　6.2 肝功能衰竭
　　化療前要全面評估病人肝臟儲備功能並以此來決定用藥種類、劑量和治療間期。化療前後予極化液、支鏈氨基酸、維生素C、思美泰、甘利欣、白蛋白等靜滴保護肝功能。如有條件輔以高壓氧治療可明顯減少化療對肝功能的損害。
　　6.3 腹腔出血
　　經皮經肝門靜脈穿刺置管化療後拔管時可能引起腹腔出血，筆者拔管時先將導管頭退出門靜脈至肝實質內，次日再將導管拔除，未發生過腹腔出血。
　　6.4 藥液外漏
　　這與操作者化療泵穿刺技術有關。用專用針頭垂直穿刺藥泵中心部位直至藥泵底部，如不能確定是否到位可先推注生理鹽水觀察泵周有無滲漏。特別要注意表阿黴素、絲裂黴素等具有強烈腐蝕性的藥物，以免造成皮膚壞死。
　　門靜脈化療時藥物可直接進入腫瘤區域，使局部藥物濃度升高，同時由於門靜脈壓力相對較低，流速慢，藥物在腫瘤局部的停留時間較長，可提高化療效果。如同時行門靜脈栓塞可使腫瘤所在肝葉或肝段萎縮，而健側肝臟代償性增大，增加了二期手術的機會。門靜脈化療對防治肝癌復發和轉移，延長中晚期肝癌的生存期具有重要意義。