原發性肝癌分子靶向治療研究進展

　　探尋有效的治療藥物及手段在原發性肝癌治療中具有十分重要的意義。近年來，隨著分子生物學技術的不斷髮展，針對肝癌發病機制、腫瘤進展的基礎與臨床研究取得了顯著進展，新的分子靶向藥物不斷湧現，包括表皮生長因子受體抑制劑、抗血管生成藥物和多激酶抑制劑等，生物靶向治療已逐漸成為原發性肝癌病人的新選擇、新希望。現就其研究進展簡要介紹如下。
　　多靶點Raf激酶抑制劑
　　腫瘤的生長、發展、轉移過程中的許多步驟均是由酪氨酸激酶受體激活開始的信號傳導途徑介導的。多種腫瘤細胞均有Raf/MEK/ERK傳導通路上調，通過Ras、Raf、MEK及ERK的特異性級聯磷酸化將信號由細胞外傳入細胞核。作為Raf激酶的下游底物，激活的MEK可使ERK磷酸化，而ERK通過作用於多種底物可調節細胞功能。臨床前研究發現，VEGF、PDGF-β、表皮生長因子（EGF）及轉化生長因子-α（TGF-α）等多種生長因子一旦與其同源受體結合以後，即可通過受體酪氨酸激酶自體磷酸化的方式激活Raf/MEK/ERK通路。該通路被過度激活，細胞增殖加速與細胞生存期延長便可導致腫瘤的形成及發展。
　　激酶有3個同工酶，分別為A-Raf、B-Raf與Raf1（又名C-Raf），它們均與細胞增殖、分化、生存、附著及血管生成的調節密切相關。其中，Raf1在大多數人體組織中表達，很可能通過調節細胞凋亡的相關因子來抑制細胞凋亡，因此在腫瘤形成及發展中具重要意義，Raf1主要存在於富含血管的實體腫瘤（如肝細癌）。
　　臨床前試驗結果顯示，首個主要針對Raf激酶多靶點藥物――索拉非尼（BAY43-9006,sorafenib）不但可阻斷Raf/MEK/ERK通路介導的信號傳導，還能夠抑制多種受體酪氨酸激酶，其中包括與促新生血管有關的VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β及與腫瘤生長相關的c-kit與Flt-3等。多項臨床研究結果顯示，索拉非尼具有較為廣譜的抗腫瘤作用，可阻斷肝癌細胞內的Raf/MEK/ERK通路，抑制肝癌細胞的新生血管生成並誘導細胞凋亡。
　　等的Ⅱ期臨床試驗，用索拉非尼單藥（400 mg,bid）治療了137例無法手術切除的進展期肝細胞癌患者。結果顯示，分別有2.2％與5.8％的患者經治療後病情獲部分或輕微緩解；33.6％的患者疾病穩定≥16周；患者的中位疾病無進展時間（TTP）與總生存期（OS）分別為4.2個月與9.2個月；Ⅲ/Ⅳ度不良反應主要包括疲乏（9.5％）、腹瀉（8.0％）與手足綜合徵（5.1％）。該試驗還發現，治療前腫瘤表達高水平pERK者的TTP較長，提示pERK可能是索拉非尼治療有效的一種生物標誌物。相比以往針對肝細胞癌的細胞毒藥物試驗，該項Ⅱ期試驗中的患者生存數據可比性較好。雖然患者入組可能存在選擇性偏倚，但該試驗的大樣本量增加了試驗結果的可靠性。
　　鑑於上述Ⅱ期臨床試驗結果，展開了數項Ⅲ期隨機臨床試驗。其中，SHARP研究是一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究，共納入602例患者，按1:1比例隨機分為索拉非尼400mg,2/日組（n=299）或安慰劑組（n=303）。患者分層：大血管侵潤（MVI）（門靜脈）和（或）肝外轉移（EHS），ECOG 體能狀況評分以及地域。研究結果顯示，索拉非尼顯著延長晚期肝細胞肝癌患者的總生存期（OS）（10.7個月對7.9個月）。