一年一度美國聖安東尼奧乳腺癌會議始終受到人們的關注,而會議本身也總是不負眾望。靶向治療的部分重點闡述靶向治療和其它治療方式的聯合,如與化療和內分泌治療的聯合,以及多靶點聯合等,而且主要報道了各種臨床試驗;而相關的基礎研究關注靶向藥物治療的作用機制,耐藥和敏感的分子基礎,以及相關信號傳導通路上不同分子之間的精細調節,蛋白質之間的相互作用,其中針對Her-2的曲妥珠單抗仍然是重點,而拉帕替尼、pertuzumab和sunitinib及其它的血管內皮生長因子抑制劑雖沒有濃墨重筆,但仍然顯示了新的治療契機,已不可同日而語。
1、Her-2 治療有效及耐藥的機制:
靶向治療是隨著分子生物學技術發展起來的,而人類對這一領域的研究經歷了漫長的時間,直到抗激素受體的治療,單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑出現,但這些治療除了帶來跨越性的治療進步外,仍然存在耐藥問題,怎樣理解這一現象成了進一步研究的焦點,第30th屆年會也不例外。包括大會主席Osborne CK在內的眾多專家都提到了Her-2治療反應和耐藥存在一個網絡。Her-2家族共有4個表面受體Her-1~4,和11個配體,信號傳導從膜到核內,外層還包括一些轉錄因子,這個網絡是被精細調節的,其中Her-2基因的擴增在沒有明確配體的情況下,仍然起了關鍵的作用,針對Her-2受體的曲妥珠單抗在轉移性乳腺癌單藥有效率為30%,輔助化療有效率為50%,而其耐藥的機制可以從幾個層面來理解:(1)不完全的信號傳導阻滯:因為Her-2家族的其它二聚體仍然可以被激活,傳遞信號使腫瘤細胞生長,如果能完全阻滯所有異源二聚體才可以達到完全的抑制,如小分子酪氨酸激酶抑制劑:拉帕替尼、吉非替尼、erlotinib,目前一些臨床前的研究通過上述藥物的聯合,以儘可能阻斷Her-2及其家族;(2)曲妥珠單抗是通過結合Her-2細胞膜外的部分發揮作用的,如果膜外部分缺失,如腫瘤細胞表達p95ErbB2,則無法結合Her-2受體,因而不能發揮作用,有9%的乳腺癌p95ErbB2過表達;小分子酪氨酸激酶抑制劑如拉帕替尼則能通過細胞膜進入細胞內與Her-2胞內的部分結合,所以目前拉帕替尼可以作為曲妥珠單抗治療失敗的解救治療。
2、在N9831臨床試驗中Her-2陽性輔助曲妥珠單抗治療試驗中核糖體(polysomy)17的作用:
Her-2基因定位於人染色體17q21,最近初步發現染色體17數量異常,核糖體17擴增(p17)或正常(n17),與曲妥珠單抗治療轉移性乳腺癌的療效相關,這項研究是為了確定Her-2基因複製和染色體17的狀態與患者用或不用曲妥珠單抗的預後,這項研究入組的患者是1888例,來自Her-2 陽性N9831輔助曲妥珠單抗Ⅲ期臨床試驗,最初的研究終點是觀察DFS,檢測Her-2是在Mayo的臨床試驗室,用FISH方法。有趣的發現是沒有接受曲妥珠單抗治療的病人有p17比n17的DFS低34%,p=0、04;用曲妥珠單抗治療組,p17和n17 都改進了DFS,風險比分別為0、52(p=0、006)和0、37(p=0、0004),結論:對於標準的化療有p17的患者獲益比n17獲益大,而如果加曲妥珠單抗無論是3年還是5年的無病生存都不受影響。
3、不同地區her-2免疫組化法和中心實驗室的FISH是否有差別:
最近美國ASCO發表了用IHC 和FISF確定HER-2基因擴增或蛋白質表達指導使用曲妥珠單抗治療的指南,這項研究為此提供了一些證據。DFS與不同地區做的her-2免疫組化法和中心實驗室做的FISH的比較,來自HERA(BIG01-01)實驗。在HERA實驗中患者的組織為IHC3+和2+被送到中心實驗室複檢,如果中心實驗室IHC3+或FISH+才被選入組,分析了HERA實驗隨機的用曲妥珠單抗一年和觀察的患者,中位隨訪23、5M,3年DFS在曲妥珠單抗組(n=1703)80、4%,觀察組74、4%(n=1698)風險比0、64,結論:局部地區IHC檢測與中心實驗室HER-2(+)在HERA實驗沒有表明不同,在1年曲妥珠單抗治療和觀察組都是完成輔助化療之後,但是NCCTG9831亞組分析的結果則提示IHC 2+/FISH+的亞組用曲妥珠單抗缺乏臨床獲益。